含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子合成與表征

汪秋安 劉滿英等

摘要：為了開(kāi)發(fā)新型含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子用作陰離子識(shí)別的熒光探針，以對(duì)氨基苯乙酮、丙酮和新蒸吡咯為原料，鹽酸作為催化劑，合成了meso七甲基meso對(duì)氨基杯[4]吡咯化合物1.以2羥基1萘甲醛，4二乙氨基水楊醛，水楊醛，4甲氧基水楊醛和丙二酸二乙酯為原料，以六氫吡啶和醋酸為催化劑合成香豆素酯類，并經(jīng)水解反應(yīng)得到了香豆素酸類化合物2～5，將1和2～5分別在DCC/DMAP的催化或利用酰氯的酰胺化反應(yīng)合成了一系列含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子6～9，其中1和6～9為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，所有合成的化合物的結(jié)構(gòu)已由核磁共振氫譜（1H NMR），質(zhì)譜（MS）和元素分析等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征.

關(guān)鍵詞：杯[4]吡咯；香豆素；熒光探針；合成；結(jié)構(gòu)表征

中圖分類號(hào)：O626.13 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

杯吡咯化合物作為一類新型分子受體，在分子識(shí)別特別是陰離子識(shí)別、分子自組裝以及超分子催化等方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[1-2]，介位官能化的杯吡咯衍生物的制備是通過(guò)吡咯與相關(guān)結(jié)構(gòu)的酮反應(yīng)得到的[3]，研究表明，介位基團(tuán)能夠影響杯吡咯的基本構(gòu)象性質(zhì)，影響NH基團(tuán)與各類客體分子作用的空間位置，并對(duì)杯吡咯的基本性質(zhì)產(chǎn)生較大的影響.近年來(lái)，隨著超分子化學(xué)及合成化學(xué)的發(fā)展，特別是熒光化學(xué)傳感器設(shè)計(jì)思路的不斷進(jìn)步，設(shè)計(jì)和合成新型的分子熒光探針來(lái)檢測(cè)陰離子、生物小分子已成為可能.熒光檢測(cè)中，較高的靈敏度是其特色，在設(shè)計(jì)用于分子識(shí)別的熒光化學(xué)敏感器時(shí)，合成含熒光發(fā)色團(tuán)的絡(luò)合試劑是設(shè)計(jì)者最感興趣的目標(biāo).香豆素類熒光團(tuán)為苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)，具有熒光量子產(chǎn)率高，Stokes位移大，光物理和光化學(xué)性質(zhì)可調(diào)以及光穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，是熒光傳感器分子設(shè)計(jì)中的優(yōu)秀候選熒光團(tuán)[4-5].以香豆素類為基礎(chǔ)的熒光傳感器近年來(lái)逐漸成為一個(gè)新興的研究熱點(diǎn).為了開(kāi)發(fā)新型含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子用作陰離子識(shí)別熒光探針，我們?cè)O(shè)計(jì)用香豆素?zé)晒鈭F(tuán)對(duì)主體分子如杯[n]吡咯進(jìn)行鍵結(jié)，得到既有分子識(shí)別功能又有光學(xué)響應(yīng)的新型主體分子，并對(duì)它們進(jìn)行分子識(shí)別功能等主客體超分子化學(xué)研究，本文研究一系列含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子6～9的合成與表征.

湖南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）2013年

第6期汪秋安等：含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯分子合成與表征

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與設(shè)備

核磁共振儀用BrukerAV400，400 MHz（各種氘代溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；質(zhì)譜（FAB， EI，APIES）用VG Autospec3000，TSQ7000；紅外光譜用Bruker Tensor27（KBr壓片法）；元素分析用Elementar VarioIII型元素分析儀測(cè)定；熔點(diǎn)用XRC1型顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定（溫度未校正）；柱層析用硅膠300～400目（青島海洋化工廠產(chǎn)品）.所用試劑和溶劑如無(wú)特殊說(shuō)明均為市售化學(xué)純或者分析純；要求無(wú)水的溶劑均經(jīng)去水處理和重蒸.

1.4 5，6苯并香豆素3羧酸2的合成

在反應(yīng)瓶中加入5，6苯并香豆素3羧酸乙酯0.5 g （1.86 mmol），0.3 g （7.5 mmol）氫氧化鈉，20 mL 57%的乙醇和15 mL水，加熱回流1.5 h，冷卻后，在攪拌下將反應(yīng)物慢慢傾入盛有10 mol/L的濃HCl和50 mL水的燒杯中，立即有大量淡黃色沉淀析出.在冰水浴中冷卻使沉淀完全，抽濾，水洗沉淀，粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶.重結(jié)晶后有大量針狀晶體析出0.35 g，產(chǎn)率79%. m.p.235～237

SymbolpB@ C（文獻(xiàn)值[6] ：大于230

SymbolpB@ C）. MS （EI） m/z： 240（M+）.

1.5 7二乙氨基香豆素3羧酸乙酯11的合成

在反應(yīng)瓶中加入4二乙氨基水楊醛0.12 g （0.6 mmol）， 丙二酸二乙酯0.15 mL（1 mmol），無(wú)水乙醇20 mL，加熱溶解. 溶解后加入1 mL六氫吡啶和醋酸5滴，攪拌回流至原料點(diǎn)消失.在攪拌下緩慢將反應(yīng)物傾入100 mL冰水中，出現(xiàn)大量淡黃色沉淀，過(guò)濾，水洗，再用冰的50% 乙醇洗滌2～3次，粗產(chǎn)品用50% 乙醇重結(jié)晶，得橙黃色固體0.10 g，產(chǎn)率57%. m.p.81～83

1.7 香豆素3羧酸乙酯12的合成

在反應(yīng)瓶中加入水楊醛10.5 mL，丙二酸二乙酯21.1 mL，無(wú)水乙醇50 mL和0.6 mL六氫吡啶.裝上接有無(wú)水CaCl2干燥管的回流冷凝管. 加熱回流2 h. 停止反應(yīng)，冷卻反應(yīng)液后，將反應(yīng)液倒入60 mL冰水中，有大量晶體析出，抽濾，得白色固體13.8 g，由于該物質(zhì)熔點(diǎn)低，不能置于紅外燈下烘干，產(chǎn)率63%. m.p.91～93 ℃（文獻(xiàn)值[8] ：92～93 ℃）. MS （EI） m/z： 218（M+）.

1.8 香豆素3羧酸4的合成

將1.6 g NaOH溶于10 mL水中，待其溶解后，加入40 mL EtOH，加熱狀態(tài)下，慢慢加入香豆素3羧酸乙酯2.06 g （0.01 mol），待香豆素3羧酸乙酯溶解后，加熱回流約1 h. 停止反應(yīng)，冷卻，稀鹽酸酸化，即有大量晶體析出，待結(jié)晶完全后，抽濾，用少量水洗滌晶體，干燥得白色固體1.47 g，產(chǎn)率82%，190～192 ℃（文獻(xiàn)值[8] ：m.p.190～191 ℃）. MS （EI） m/z： 190（M+）.

1.97甲氧基香豆素3羧酸乙酯13的合成

反應(yīng)瓶中，加入1 g（6.6 mmol）4甲氧基水楊醛，丙二酸二乙酯1.4 mL（9.2 mmol），無(wú)水乙醇30 mL，加熱溶解.溶解后加入3 mL六氫吡啶和醋酸15滴，攪拌回流至原料點(diǎn)消失.反應(yīng)5 h，傾入冰水中，冰箱中靜置過(guò)夜，并無(wú)沉淀析出.CH2Cl2萃取，有機(jī)相旋干，甲醇重結(jié)晶，白色固體析出.將上步水相用醋酸酸化，CH2Cl2萃取，旋除CH2Cl2，再加入NaOH/HCl水解，加HCl過(guò)程中，有白色沉淀生成，攪拌后液體渾濁，冰箱中靜置過(guò)夜，有大量白色固體析出，抽濾，烘干，甲醇重結(jié)晶得白色固體1.11 g，產(chǎn)率67%.m.p.128～130

SymbolpB@ C（文獻(xiàn)值[9] ：132～133

SymbolpB@ C） .MS （EI） m/z： 248（M+）.

1.10 7甲氧基香豆素3羧酸5的合成

將7甲氧基香豆素3羧酸乙酯0.5 g溶于30 mL乙醇中，再加入1.06 g NaOH，15 mL H2O，加熱回流攪拌至原料點(diǎn)消失.TLC監(jiān)測(cè)終點(diǎn)，冷卻后倒入稀HCl中，有沉淀生成，抽濾，粗產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得棕色固體0.30 g， 產(chǎn)率67%.m.p.194～195

SymbolpB@ C.MS （EI） m/z： 220（M+）.

1.11含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯衍生物6的

合成

2結(jié)果與討論

2.1杯吡咯母體的合成

杯吡咯的合成是基于酸催化下酮羰基對(duì)吡咯環(huán)α位發(fā)生親電取代反應(yīng)， 再經(jīng)分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)而成.這種自發(fā)的“無(wú)模板”環(huán)化過(guò)程通常得到含14個(gè)吡咯單元的產(chǎn)物——杯[4]吡咯.我們希望通過(guò)合成杯吡咯母體，使其與香豆素鍵合，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物.因此，采用3 mol丙酮，1 mol對(duì)氨基苯乙酮和4 mol吡咯為原料，在杯吡咯的合成通法基礎(chǔ)上合成得介位對(duì)氨苯基官能化的meso七甲基meso對(duì)氨基杯[4]吡咯化合物1（圖1）.

杯吡咯分子雖然易于制備，但合成過(guò)程中常常伴隨著大量的副產(chǎn)物，一般情況下，收率較低.催化劑酸、反應(yīng)介質(zhì)、溫度和吡咯的質(zhì)量對(duì)合成反應(yīng)都有較大的影響.一般合成杯吡咯母體是分步進(jìn)行的[10]，先用甲醇將對(duì)氨基苯乙酮溶解，加入濃HCl調(diào)節(jié)pH=2～3，然后在N2保護(hù)下，加入丙酮、新蒸的吡咯攪拌過(guò)夜.然后加入氨水調(diào)節(jié)pH=7～8，有固體生成.這樣不僅簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟，也減少了在兩步反應(yīng)中所帶來(lái)的原料損失.

2.2香豆素類化合物的合成

合成香豆素的常用方法有Perkin法、Knoevnagal法、Pechmann法和Wittig法等[11-12].其中Perkin法條件苛刻，目標(biāo)產(chǎn)物收率較低；Knoevnagal法是由取代鄰羥基苯甲醛在堿催化劑存在下與含有活潑亞甲基的乙酸衍生物反應(yīng)，可得到3取代香豆素；Pechmann法是在濃硫酸催化下進(jìn)行的，以酚和乙酰乙酸甲酯為原料采用一步縮合法合成，濃硫酸雖然價(jià)廉，但存在選擇性差、易發(fā)生副反應(yīng)、產(chǎn)率低、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境和不能回收重復(fù)使用等缺點(diǎn)；Wittig法合成天然香豆素時(shí)須用乙醇鈉、甲醇鈉等強(qiáng)堿制備，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng).

我們用經(jīng)典的Knoevnagal反應(yīng)合成了4種香豆素酯類10～13，并對(duì)其進(jìn)行了酯水解反應(yīng).由于香豆素分子中具有α， β不飽和內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，具有內(nèi)酯化合物的通性.在稀堿溶液作用下，其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)會(huì)緩慢水解開(kāi)環(huán)，生成順式鄰羥基桂皮酸鹽，而順式鄰羥基桂皮酸性質(zhì)極不穩(wěn)定，其鹽的水溶液經(jīng)酸化即可閉環(huán)，還原為內(nèi)酯結(jié)構(gòu).因此，采用這種方法將香豆素酯類水解生成相應(yīng)的香豆素酸類2～5（圖2）.但是由于在堿的作用下長(zhǎng)時(shí)間加熱會(huì)使香豆素內(nèi)酯永久開(kāi)環(huán)，無(wú)法酸化還原成內(nèi)酯，因此必須控制加熱時(shí)間不能過(guò)久.

2.3香豆素杯吡咯衍生物的合成

對(duì)含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯衍生物6的合成，選擇簡(jiǎn)單環(huán)境友好的DCC/DMAP體系.DMAP是一種高效催化劑，其結(jié)構(gòu)上供電子的二甲氨基與母環(huán)（吡啶環(huán)）的共振，能強(qiáng)烈激活環(huán)上的氮原子進(jìn)行親核取代，顯著地催化高位阻、低反應(yīng)性的醇和胺的酰化（磷?；?、磺?；吞减；┓磻?yīng)，廣泛用于?；?、烷基化、醚化、酯化及酯交換等多種類型的反應(yīng)中[13].此外，DMAP有較高的催化能力，對(duì)提高收率有極其明顯的效果，具有催化劑用量小，反應(yīng)產(chǎn)生的酸可用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿中和；反應(yīng)條件溫和，一般室溫下即可進(jìn)行反應(yīng)；其溶劑選擇范圍廣，在極性、非極性有機(jī)溶劑中均可進(jìn)行；反應(yīng)時(shí)間短、收率高、副反應(yīng)少以及三廢少等優(yōu)點(diǎn).

其他3種含香豆素?zé)晒饣鶊F(tuán)的杯[4]吡咯衍生物6～9的合成（圖3），用DMAP/DCC體系無(wú)法進(jìn)行反應(yīng)，因此，選擇活性更高的酰氯方法，先用二氯亞砜將香豆素酸類3～5轉(zhuǎn)化為酰氯，要注意二氯亞砜必須無(wú)水，合成的酰氯要馬上與介位對(duì)氨苯基官能化的杯[4]吡咯化合物1進(jìn)行酰胺化反應(yīng).因?yàn)轷Ｂ葘?duì)水也很敏感，所以反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行.

參考文獻(xiàn)

[1]YOO J， KIM M， HONG S， et al. Selective sensing of anions with calix[4]pyrroles strapped with chromogenic dipyrrolylquinoxalines[J]. J Org Chem， 2009， 74（3）： 1065-1069.

[2]劉冬美，鄭松志，李俊鋒.杯吡咯和雜杯吡咯的結(jié)構(gòu)合成與應(yīng)用[J]. 有機(jī)化學(xué)， 2008， 28（3）： 398-406.

LIU Dongmei， ZHENG Songzhi， LI Junfeng， et al. Structure， synthesis and application of calixpyrrole and heterocalixpyrrole[J]. Chinese J Org Chem， 2008， 28（3）： 398-406. （In Chinese）

[3]ANZENBACHER P， JURSIKOVA K， SESSLER J L.Second generation calixpyrrole anion sensors[J].J Am Chem Soc，2000，122（38）：9350-9352.

[4]ALEXANDER V N， EKATERINA A S， NINA A L， et al. Synthesis of fluorescent coumarin triazolyl glycosides[J]. Tetrahedron Lett， 2011， 52： 4196-4199.

[5]MIYAJI H， KIM H K， SIM E K，et al. Coumarinstrapped calix[4]pyrrole： a fluorogenic anion receptor modulated by cation and anion binding[J]. J Am Chem Soc，2005，127（36）： 12510-12512.

[6]趙玉玲，俞天智.苯并香豆素酯類衍生物的合成及熒光性質(zhì)研究[J]. 分子科學(xué)學(xué)報(bào)， 2007， 23（1）： 46-49.

ZHAO Yuling，YU Tianzhi.Synthesisand fluorescent property of ester derivativesof benzocoumarin3carboxylic acid[J]. J of Molecular Science，2007，23（1）：46-49. （In Chinese）

[7] MA Y， LUO W， QUINN P J， et al. Design， synthesis， physicochemical properties， and evaluation of novel iron chelators with fluorescent sensors[J]. J Med Chem，2004，47（25）： 6349-6362.

[8]劉秀娟，厲連斌，王歌云.香豆素3羧酸及其酯的合成研究[J].化學(xué)試劑， 2007， 29（1）： 43-45.

LIU Xiujuan， LI Lianbing， WANG Geyun. Studies on synthesis of coumarin3carboxylic acid and its ester[J]. Chemical Reagents， 2007， 29（1）：43-45.（In Chinese）

[9]JOEL A J，RICARDO L A D， MARCELO S C.Preparation and evaluation of a coumarin library towards the inhibitory activity of the enzyme GAPDH from Trypanosoma cruzi [J]. J Braz Chem Soc，2005，16（4）：763-773.

[10]YANG W Z，YIN Z M，WANG C H，et al. New redopx anion receptors based on calix[4]pyrrole bearing ferrocene amide[J].Tetrahedron， 2008， 64（39）：9244-9252.

[11]VALIZADEH H， SHOCKRAVI A. An efficient procedure for the synthesis of coumarin derivatives using TiCl4 as catalyst under solventfree conditions[J]. Tetrahedron Lett， 2005， 46（20）：3501-3503.

[12]WANG C N， WU C Y， ZHU J Q， et al. Design， synthesis and evaluation of coumarinbased molecular probes for imaging of myelination[J]. J Med Chem，2011，54（7）：2331-2340.

[13]ALOIS F， TAKASHI N. Total syntheses of ipomoeassin B and E[J]. J Am Chem Soc，2007， 129（7）：1906-1907.