糖尿病腎病足細(xì)胞及腎間質(zhì)損傷的機(jī)制及其干預(yù)治療的研究

唐妮娜　劉麗秋

【摘要】糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，也是慢性腎功能不全和終末期腎衰患者需要血液透析的主要原因，對(duì)患者的生命有嚴(yán)重威脅。目前，臨床上其兩大主要病理特征為腎小球足細(xì)胞及腎間質(zhì)損傷，在DN的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，探討其損傷機(jī)制不僅有助于加深對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也有利于采取措施進(jìn)行干預(yù)治療。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎?。蛔慵?xì)胞損傷；腎間質(zhì)損傷；干預(yù)治療

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.094文章編號(hào)：1004-7484（2013）-07-3591-01

DN在DM患者中的發(fā)病率較高，在1型DM患者中可達(dá)40%，2型DM患者中也有10%左右。在臨床上，其最早可檢測(cè)的異常情況是微量白蛋白尿，隨著病情的進(jìn)展，微量白蛋白尿逐漸進(jìn)展為臨床蛋白尿，而蛋白尿與腎小球細(xì)胞外基質(zhì)聚集、腎小球硬化及進(jìn)展性小管間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮密切相關(guān)，但具體機(jī)制并不清楚[1]。本文首先分析了DN足細(xì)胞及腎間質(zhì)損傷的可能機(jī)制，再簡(jiǎn)單探討了其干預(yù)治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1足細(xì)胞損傷機(jī)制

DN足細(xì)胞損傷及其蛋白分子表達(dá)異常的具體機(jī)制尚不清楚，可能與活性氧基團(tuán)、高糖刺激、非糖基化終末產(chǎn)物的聚集、腎臟局部血管緊張素II及高血壓所致的機(jī)械應(yīng)力等因素有關(guān)。有研究表明，在PAN、Heyman腎炎等模型中均可發(fā)現(xiàn)活性氧基團(tuán)（ROS）表達(dá)增加，預(yù)防性給予抗氧化劑可阻止足突融合和蛋白尿發(fā)生；而血管緊張素II的影響在于兩方面，即對(duì)腎小球的血流動(dòng)力學(xué)和其屏障作用的干擾，當(dāng)給予大鼠血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑之后可阻止蛋白尿的發(fā)生；若患者患有高血壓時(shí)，腎小球內(nèi)毛細(xì)血管袢壓力增加，牽拉刺激可損傷足細(xì)胞，最終也會(huì)導(dǎo)致腎單位減少和局灶性節(jié)段性腎小球硬化。

2腎間質(zhì)損傷機(jī)制

對(duì)于本機(jī)制的研究一直在持續(xù)，綜合目前的資料發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)纖維化是一個(gè)不斷發(fā)展的過(guò)程，主要包含四個(gè)階段：①多種細(xì)胞因子的表達(dá)；②細(xì)胞外基質(zhì)的異常積聚；③細(xì)胞異常增殖及表型轉(zhuǎn)化；④炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。其中，細(xì)胞因子的影響尤其重要，其作用包括促纖維化和抑制纖維化，伴隨著疾病的發(fā)生、發(fā)展。機(jī)體正常時(shí)，這兩種拮抗效果處于平衡，使得腎臟能正常地發(fā)揮生理功能，顯然，一旦抑制作用減弱，促纖維化作用就會(huì)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，纖維化也就不可避免了。而在眾多的細(xì)胞因子中，最重要的幾類(lèi)包括OPN、TGF-β1、CTGF以及BMP-7，這些細(xì)胞因子之間平衡的紊亂在DN的發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。OPN在腎臟中含量很高，主要發(fā)現(xiàn)于腎小管及一些集合管上皮中。2型糖尿病模型OLETF大鼠誘導(dǎo)DN后，其腎臟可發(fā)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化等。OPN及TGF-β的表達(dá)量也顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)OPN mRNA及其產(chǎn)物在病變處大量存在，并且與小管間質(zhì)纖維化的評(píng)分及單核巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物ED-1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)。這提示OPN表達(dá)增加可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞的趨化，從而促進(jìn)DN中腎間質(zhì)病變的發(fā)生[2]。

3干預(yù)治療研究

BMP-7是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β超家族的一員，是一種分泌性蛋白，在人體內(nèi)廣泛存在，腎臟是其主要表達(dá)器官之一。它持續(xù)性地發(fā)揮作用，在腎臟的形成、發(fā)育階段十分重要；同時(shí)，腎臟成熟后其表達(dá)依然很活躍。這就提示我們，BMP-7可能是腎臟維持和發(fā)揮其生理功能的重要因子。通過(guò)分析近些年的研究資料也發(fā)現(xiàn)其在腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸方面有著密切聯(lián)系。腎功能異常時(shí)，BMP-7在腎臟內(nèi)的表達(dá)量大大降低，使用BMP-7后，腎損傷癥狀明顯減輕，并且腎功能也逐漸恢復(fù)，而且療效比依那普利更好。分子生物學(xué)資料表明，BMP-7可減少中性粒細(xì)胞的聚集和活化，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而減緩腎功能喪失的進(jìn)程。這些資料說(shuō)明BMP-7能延緩和阻止梗阻性腎病腎纖維化的發(fā)生。

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、積聚等功能，其在多種組織纖維化疾病中起促進(jìn)作用。有研究顯示，1型糖尿病患者血漿CTGF水平較高，且與蛋白尿緊密相關(guān)，血和尿CTGF水平升高比微量白蛋白尿的發(fā)生要早。這提示我們?cè)贒N的早期可將CTGF的水平作為診斷指標(biāo)，也從側(cè)面說(shuō)明CTGF在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要作用，抑制CTGF的表達(dá)便有望達(dá)到治療的目的[3]。

很多中藥也可進(jìn)行干預(yù)治療，如黃芪，冬蟲(chóng)夏草等。黃芪味甘，性微溫，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、利尿消腫等作用，是臨床上治療蛋白尿的常用藥材，可能與其抗氧化應(yīng)激有關(guān)。冬蟲(chóng)夏草有補(bǔ)肺益腎、止血化痰等作用。有研究證實(shí)，冬蟲(chóng)夏草能減輕脂質(zhì)過(guò)氧化物損傷，加快腎小管修復(fù)。此外，其對(duì)免疫的影響也可能是其降低蛋白尿，改善腎功能的原因[4]。

4小結(jié)

綜上所述，DN是DM逐漸發(fā)展的一類(lèi)嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，足細(xì)胞損傷及腎纖維化是其兩大病理性特征。盡管發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全確定，但可以針對(duì)部分可能的機(jī)制采取來(lái)進(jìn)行干預(yù)治療。如調(diào)控血糖及血壓、給予抗氧化劑等，這些均可對(duì)疾病有緩解作用。此外，抑制CTGF也可特異的對(duì)抗DN所引起腎纖維化，從而延緩DN患者的病程進(jìn)展。

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