微囊藻毒素的神經(jīng)毒性及其與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系

劉杰

摘要：微囊藻毒素（Microcystins，MCs）是藍(lán)藻產(chǎn)生的一類天然毒素，對(duì)肝、神經(jīng)等多個(gè)器官具有毒性。中毒人群或動(dòng)物表現(xiàn)出一系列的神經(jīng)毒性癥狀，引起了越來越多研究學(xué)者的關(guān)注。同時(shí)MCs可以通過一種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，經(jīng)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織中進(jìn)行分布和蓄積，造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，損害神經(jīng)系統(tǒng)功能，并可能引發(fā)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）、帕金森病（Parkinsons disease，PD）的發(fā)生。一系列的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MCs可能是通過影響腦組織中細(xì)胞骨架、氧化應(yīng)激及能量代謝等方面對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與功能產(chǎn)生一定的損傷。對(duì)MCs的神經(jīng)毒性研究進(jìn)展進(jìn)行了概述，對(duì)其神經(jīng)毒性作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討，并對(duì)其進(jìn)一步的研究提出了展望。

關(guān)鍵詞：微囊藻毒素（Microcystins，MCs）；神經(jīng)毒性；神經(jīng)退行性疾病

中圖分類號(hào)：R994.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2013）08-1743-06

自然界的水體中存在著許多藍(lán)藻，它產(chǎn)生的特殊次級(jí)代謝產(chǎn)物微囊藻毒素（Microcystins，MCs）對(duì)于包括人類在內(nèi)的許多生物都有一定的毒性作用。隨著人類活動(dòng)的加劇以及對(duì)水環(huán)境監(jiān)管的缺乏，造成了全球范圍內(nèi)的水體污染，其中以水體富營養(yǎng)化最為嚴(yán)重。藻類水華現(xiàn)象的發(fā)生對(duì)于水生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生了極大的危害。藍(lán)藻在大量生長和死亡的同時(shí)，其有毒產(chǎn)物藻毒素也在水體中大量蓄積，從而對(duì)環(huán)境中的各種生物構(gòu)成了威脅。

MCs對(duì)魚類毒理效應(yīng)的研究一般集中在行為學(xué)、組織病理學(xué)及各種生物化學(xué)指標(biāo)的測定等方面，而且主要是對(duì)肝臟毒性的研究，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了一系列的假說驗(yàn)證。目前，利用模式生物斑馬魚的蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分子機(jī)制的研究應(yīng)用十分廣泛[1，2]，利用蛋白質(zhì)組學(xué)對(duì)斑馬魚的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行研究可以覆蓋很多層面，對(duì)于研究MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響及作用機(jī)制具有十分深遠(yuǎn)的意義。

鑒于MCs的神經(jīng)毒性作用及神經(jīng)毒理越來越多地受到國內(nèi)外環(huán)境毒理學(xué)領(lǐng)域的重視與關(guān)注，且越來越多的證據(jù)表明，MCs與人類常見的神經(jīng)退行性疾病有著密切的聯(lián)系。本文就近些年來國內(nèi)外對(duì)MCs神經(jīng)毒理及其與人類神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)其研究趨勢(shì)及解決方法等做了進(jìn)一步的探討。

1 MCs神經(jīng)毒性研究進(jìn)展

1.1 MCs在腦部的蓄積及其神經(jīng)毒性作用

MCs對(duì)生物體腦及神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性效應(yīng)。早在1988年就發(fā)現(xiàn)MCs對(duì)幼鼠大腦具有毒性作用。巴西腎透析事件中，患者使用被 MCs污染的水透析后，很快出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的中毒現(xiàn)象。Cazenave等[3]發(fā)現(xiàn)MC-RR能使胡椒甲鯰腦中的LPO水平升高，由此他認(rèn)為腦是受MC-RR影響比較大的器官。Phillips等[4]指出MCs可導(dǎo)致虹鱒出現(xiàn)腦脊膜和脊周血管充血，偶而可見小腦和大腦視區(qū)的神經(jīng)元壞死。此外，MCs可導(dǎo)致魚類的一些行為學(xué)上的異常，如不安、游動(dòng)增多及失衡等[5，6]，這有可能是由于腦損傷引起的[7]，有可能與腦中微管相關(guān)蛋白狀態(tài)異常有關(guān)。Feurstein等[8]研究發(fā)現(xiàn)小鼠完整腦細(xì)胞能夠吸收MCs，且細(xì)胞活力及細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸酶活性都受到了抑制。對(duì)魚類和哺乳動(dòng)物的研究表明MCs可以通過血腦屏障，并在腦組織中蓄積。綜合各種現(xiàn)象及試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)確實(shí)具有一定的毒性作用。

1.2 MCs進(jìn)入腦及神經(jīng)系統(tǒng)的途徑

研究MCs在動(dòng)物體的分布及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)于進(jìn)一步探討MCs對(duì)健康的損傷機(jī)制奠定了一定的基礎(chǔ)。對(duì)魚類的研究發(fā)現(xiàn)MCs主要是通過鰓和腸道吸收的，而且在腦組織中也發(fā)現(xiàn)了一定量的MCs累積，說明MCs可以通過血液運(yùn)輸穿透血腦屏障進(jìn)入到腦組織中[9]。巴西腎透析事件中被MCs污染的水透析的病人出現(xiàn)的一系列神經(jīng)性癥狀表明MCs可在腦中蓄積。人體中存在著血腦屏障和血液—腦脊液屏障，這兩個(gè)屏障能夠有效地阻止血液中的有害物質(zhì)進(jìn)入大腦從而對(duì)大腦起到一定的保護(hù)作用，毒素要進(jìn)入大腦發(fā)揮其毒性效應(yīng)，就必須要通過這兩種屏障。

MCs是最為常見的環(huán)肽類藍(lán)藻毒素，相對(duì)分子質(zhì)量為900～1 100，目前已知的有80多個(gè)不同的亞型，其結(jié)構(gòu)和分子大小決定了MCs不易通過簡單的被動(dòng)運(yùn)輸方式通過細(xì)胞膜，只能依靠多特異性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（Organic anion transporting polypptide，OATP）通過主動(dòng)運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)[10]。這種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制最初是通過爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)體系加以確定的。

OATPs在很多器官及血腦屏障中都有分布。在已有研究的OATPs中，大鼠的Oatp1b2，人的OATP1B1、1B3及1A2可以有效地對(duì)MCs進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[11]。Oatp1b2、OATP1B1及OATP1B3在MCs向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮著重要的作用，OATP1A2在腦中含量豐富并有效地參與了MCs向腦組織的轉(zhuǎn)運(yùn)[12]。

MCs在特定器官中的分布取決于OATP的表達(dá)水平及類型，不同類型的OATPs對(duì)MCs有不同的親和性。研究表明在小鼠腦中檢測到Oatp1a1、1a4、1a5、1c1、2b1及3a1 mRNA的表達(dá)[13]，但是其中的一種或幾種如1a1、1a5、1c1及3a1是否能夠?qū)Cs轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)細(xì)胞還屬未知。另外小鼠Oatp6d1在肝臟中表達(dá)，而在腦中的表達(dá)沒有檢測到。此外，Oatp1a1、Oatp1a4與Oatp2b1也可表達(dá)于動(dòng)物腦組織中[14]，但其是否以及如何參與MCs向腦組織的轉(zhuǎn)運(yùn)還需要進(jìn)行深入研究。

Feurstein等[8]利用小鼠全腦細(xì)胞體系對(duì)有機(jī)陰離子多肽向腦中轉(zhuǎn)運(yùn)MCs的功能進(jìn)行了研究，推斷 MC-LF與MC-LW可能較MC-LR有更強(qiáng)的誘導(dǎo)動(dòng)物神經(jīng)毒害的潛力。但是，在大鼠的研究中，其腦組織蓄積更多的是 MC-RR，相對(duì)MC-LR蓄積的量很少，因此推測大鼠的血腦屏障可能會(huì)選擇性地抑制高毒性的MCs[15]。因而，對(duì)于不同種類的MCs 在動(dòng)物腦組織中的轉(zhuǎn)運(yùn)以及毒害機(jī)理尚需要深入解析，目前尚難定論。

1.3 MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能的影響

Falconer等[16]用MCs提取物飼喂5 d齡小鼠后代，發(fā)現(xiàn)10%初生小鼠腦組織體積減小，而且控制認(rèn)知功能的海馬區(qū)外周組織發(fā)生了嚴(yán)重的病變，MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害可見一斑。1996年巴西腎透析事件中89%的病人出現(xiàn)如頭暈、耳鳴、眩暈、頭痛、惡心、輕度耳聾、視力障礙和失明等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[17]，也證明了MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害。培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)MCs暴露后產(chǎn)生了更加明顯的發(fā)育缺陷，這更是可以作為MCs神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育毒性的直接證據(jù)。分離培養(yǎng)得到的小鼠全腦神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)不同劑量MC-LR暴露48 h后，神經(jīng)元的胞質(zhì)及胞核中都可見MC-LR的分布，且隨著劑量的增加細(xì)胞骨架的完整性遭到越來越嚴(yán)重的破壞，細(xì)胞核附近的肌動(dòng)蛋白絲逐漸變密集[8]。利用模式動(dòng)物秀麗線蟲作為研究對(duì)象，經(jīng)MCs暴露后，特定的感覺神經(jīng)元出現(xiàn)了發(fā)育缺陷。種種事實(shí)表明，MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能都產(chǎn)生了不良影響甚至損傷。

2 MCs神經(jīng)毒性機(jī)制研究進(jìn)展

MCs經(jīng)特殊的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，從血液中轉(zhuǎn)運(yùn)至腦部組織并進(jìn)入細(xì)胞，隨著毒素的累積，引起細(xì)胞內(nèi)一系列的反應(yīng)，使得細(xì)胞內(nèi)正常的內(nèi)部環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)其細(xì)胞的毒性作用，在腦部就表現(xiàn)為一系列的神經(jīng)毒性作用。MC-LR暴露48 h后，鯉魚的腦部出現(xiàn)了毒素的累積[18]，從而使得這種毒素可以發(fā)揮其神經(jīng)毒性。

MC-LR對(duì)水生生物及人類的毒性效應(yīng)的研究很多，但是對(duì)于其神經(jīng)毒性的研究還很少。在蛋白質(zhì)組水平上研究MCs對(duì)魚類的神經(jīng)毒性的生化機(jī)制取得了一定的進(jìn)展[19]。蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用，對(duì)于全面系統(tǒng)闡述MCs神經(jīng)毒理學(xué)機(jī)制提供了一種強(qiáng)大的技術(shù)手段，加之模式生物的優(yōu)越性，兩者聯(lián)合再輔助以其他生物學(xué)手段，為MCs神經(jīng)毒性機(jī)制的系統(tǒng)性研究提供了廣闊的空間。綜合至今對(duì)MCs所做的比較系統(tǒng)的神經(jīng)毒性研究，MCs的神經(jīng)毒性主要涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞骨架改變、大分子物質(zhì)代謝及能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等方面。

Wang等[20]以模式生物斑馬魚腦作為研究對(duì)象，首次應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究了MC-LR慢性暴露下MC-LR的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MC-LR慢性處理組30個(gè)蛋白的表達(dá)發(fā)生了比較明顯的改變，這些蛋白包括細(xì)胞骨架、代謝、氧化應(yīng)激、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白降解、轉(zhuǎn)運(yùn)及翻譯相關(guān)蛋白等。有研究者對(duì)雄性Wistar大鼠進(jìn)行為期50 d的MC-LR腹腔注射，專一性研究大腦海馬組織中蛋白質(zhì)組學(xué)的變化，檢測到細(xì)胞骨架、氧化應(yīng)激、凋亡、能量代謝及神經(jīng)退行性疾病等諸多蛋白的表達(dá)異常。表明MC-LR的神經(jīng)毒性作用機(jī)制復(fù)雜多樣，可能涉及到氧化應(yīng)激、蛋白磷酸酶的抑制、細(xì)胞骨架的破壞、能量代謝、信號(hào)傳導(dǎo)的紊亂等。

2.1 氧化損傷

MCs能夠在不同的組織或細(xì)胞中引起氧化應(yīng)激，打破細(xì)胞內(nèi)的氧化平衡，引起包括脂質(zhì)過氧化、線粒體結(jié)構(gòu)與功能異常、DNA損傷及抗氧化防御系統(tǒng)紊亂等現(xiàn)象[21-23]。Marchitti等[24]發(fā)現(xiàn)MC-LR處理后，大鼠腦部海馬區(qū)中有6個(gè)變化顯著的蛋白與氧化應(yīng)激及凋亡相關(guān)，其中有作為氧化應(yīng)激發(fā)生早期指示物的HSP ，說明MC-LR作用下海馬區(qū)發(fā)生了氧化應(yīng)激，細(xì)胞內(nèi)正常的氧化水平失衡，需要借助于SOD和Prdx2等抗氧化系統(tǒng)組成的防御系統(tǒng)，將多余自由基部分清除，從而緩解ROS的毒性效應(yīng)。Mackintosh等[25]發(fā)現(xiàn)MC-LR能夠強(qiáng)烈抑制線粒體醛脫氫酶2（Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2）及9A1的表達(dá)，而醛脫氫酶能將高活性的具有細(xì)胞毒性的醛氧化為羧酸，MC-LR通過強(qiáng)烈抑制醛脫氫酶使得乙醛在胞內(nèi)累積，導(dǎo)致隨后的氧化應(yīng)激反應(yīng)（如脂質(zhì)過氧化、GSH缺失、抗氧化活性的降低等），表明LR能通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致斑馬魚的神經(jīng)毒性。而線粒體作為ROS的主要生產(chǎn)場所，是MCs作用的靶點(diǎn)，也是MCs通過氧化應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的主要執(zhí)行者。

2.2 蛋白磷酸酶抑制

MCs神經(jīng)毒性的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究，但是其對(duì)絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白磷酸酶PP1和PP2A的強(qiáng)烈抑制對(duì)其神經(jīng)毒性的產(chǎn)生具有重要的意義[26]。PP1和PP2A參與細(xì)胞內(nèi)許多重要的過程，如細(xì)胞生長、分化、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，因此PP1和PP2A的抑制會(huì)導(dǎo)致生物體內(nèi)許多生物學(xué)過程的改變[27]。以初級(jí)小鼠全腦細(xì)胞及皮層神經(jīng)元為材料發(fā)現(xiàn)MC同系物對(duì)PPs都產(chǎn)生了抑制作用[28]，同樣的，Wang等[20]在MC-LR作用腦中也發(fā)現(xiàn)了絲氨酸/蘇氨酸特異蛋白磷酸酶途徑的存在。Feurstein等[8]在初級(jí)小鼠皮層神經(jīng)元的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MCs暴露后導(dǎo)致了細(xì)胞毒性、Caspase依賴的凋亡及微管相關(guān)蛋白Tau的過磷酸化現(xiàn)象。

有研究發(fā)現(xiàn)，由各種外界刺激產(chǎn)生的氧化應(yīng)激對(duì)于PP2A的活性具有抑制作用，通過抑制PP2A的活性，進(jìn)而影響一系列蛋白使相關(guān)細(xì)胞發(fā)生凋亡。由此推測，MCs也可能通過在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激而進(jìn)一步抑制PP2A活性，從而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。

2.3 細(xì)胞骨架破壞

MCs通過對(duì)強(qiáng)烈抑制PP1和PP2A的活性，導(dǎo)致包括細(xì)胞質(zhì)蛋白與細(xì)胞骨架蛋白在內(nèi)的一系列蛋白的過磷酸化[29]，并最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架蛋白的主要成分微絲、微管、中間絲的解聚[30]。最近有報(bào)道MC-LR促進(jìn)微管及微絲細(xì)胞骨架組分的重組，從而導(dǎo)致其絲狀分布的缺失[31]。

腦組織或者特殊的腦部區(qū)域的蛋白質(zhì)組學(xué)研究確定了一系列對(duì)MCs進(jìn)行響應(yīng)的細(xì)胞骨架及相關(guān)蛋白，表明MC-LR的神經(jīng)毒性與神經(jīng)元細(xì)胞骨架的破壞有關(guān)，并隨后探討了相關(guān)蛋白對(duì)毒素可能的響應(yīng)機(jī)制。結(jié)蛋白（Desmin）是一種中間絲蛋白，它的異常會(huì)引起細(xì)胞骨架及肌原纖維的重組。β-actin是組成微絲的主要細(xì)胞骨架蛋白，在突觸里含量豐富，涉及到突觸形成、神經(jīng)遞質(zhì)的胞吐及細(xì)胞黏附等[32，33]，有研究表明沙鼠腦短暫性缺血后β-actin mRNA水平的顯著降低可能與神經(jīng)元的死亡有關(guān)。微管蛋白折疊輔助因子B（Tubulin folding cofactor B）是一種廣泛表達(dá)的微管伴侶蛋白，它可結(jié)合到α-微管進(jìn)行細(xì)胞骨架的構(gòu)建，它的大量累積會(huì)導(dǎo)致微管的解聚、軸索損傷及隨后的神經(jīng)元變性等[34]。

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，具有促進(jìn)微管形成、抑制微管解聚、穩(wěn)定微管的作用。當(dāng)PPs活性受到抑制，Tau蛋白過磷酸化而對(duì)微管的結(jié)合能力下降，對(duì)微管的穩(wěn)定作用受到影響。小熱休克蛋白27（Heat shock protein27，HSP27）是微絲肌動(dòng)蛋白和微絲構(gòu)成的重要調(diào)節(jié)蛋白，其非磷酸化存在時(shí)具有穩(wěn)定微絲的作用，但磷酸化后則會(huì)導(dǎo)致微絲多聚化，引起細(xì)胞骨架破壞。MCs很可能是通過抑制 PP2A活性來影響這兩類蛋白的磷酸化而對(duì)細(xì)胞骨架造成破壞。但 Sontag等[35]研究認(rèn)為HSP27蛋白的磷酸化與MCs的細(xì)胞毒性作用無關(guān)，因此HSP27的磷酸化是否與MCs的毒性相關(guān)以及MCs是否通過PP2A來介導(dǎo)這些細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的變化而引起毒性作用，有待進(jìn)一步的研究。

2.4 其他可能的機(jī)制

MCs的神經(jīng)毒性涉及到很多方面。MCs對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性效應(yīng)在大分子物質(zhì)代謝方面體現(xiàn)在對(duì)異常蛋白的降解及修飾。同時(shí)，MCs還能通過改變一些凋亡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)一些信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常甚至激活凋亡相關(guān)通路，造成神經(jīng)元損傷甚至凋亡。另外一些能量代謝相關(guān)蛋白的變化揭示MCs神經(jīng)毒性的產(chǎn)生與能量代謝缺失或異常密切相關(guān)。

3 MCs神經(jīng)毒性與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系

在一些模型系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)PPs抑制導(dǎo)致的Tau蛋白異常磷酸化和聚集，與阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）患者腦中的發(fā)現(xiàn)相似[36-39]。蛋白磷酸酶的抑制導(dǎo)致Tau蛋白和神經(jīng)纖維蛋白的過磷酸化及隨后的神經(jīng)纖維變性，在AD腦中受到影響的區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象[40]。有研究者證實(shí)MC-LR可以明顯抑制PPs增加Tau396、Tau404位絲氨酸的磷酸化，這與大鼠記憶障礙有顯著的相關(guān)性。MC-LR可以導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶損傷，并伴隨著一系列的組織學(xué)損傷和CA1區(qū)的神經(jīng)元凋亡。研究表明PPs的表達(dá)下調(diào)是MC-LR作用早期比較重要的事件，不僅導(dǎo)致了異常過磷酸化，而且造成了AD患者相關(guān)的記憶和認(rèn)知功能障礙。

MAP1b也屬于微管結(jié)合蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病——阿爾茨海默病致病過程中扮演重要角色[41，42]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，用另外一種蛋白磷酸酶PP2A抑制劑岡田酸（Okadaic acid，OA）處理大鼠腦后，腦中MAP1b的表達(dá)下降。許多研究人員觀察到在AD患者腦中都有MAP1b蛋白異常磷酸化的現(xiàn)象發(fā)生[43]。

研究發(fā)現(xiàn)一些與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白，如Septin 5、α-internexin和α-synuclein。哺乳動(dòng)物中的Septin 5作為Septin家族中的一員，包含各種生物胞質(zhì)分裂所需的GTP酶，對(duì)于腦部突觸囊泡的運(yùn)輸、融合等有重要作用。沒有被泛素依賴的蛋白酶體途徑降解的Septin 5會(huì)使含有多巴胺的突觸囊泡的胞吐減少[44]，這對(duì)于帕金森?。≒arkinsons disease，PD）的發(fā)生會(huì)產(chǎn)生一定的影響。其他類型的Septin在AD患者的神經(jīng)纖維纏結(jié)及老年斑中的營養(yǎng)不良性神經(jīng)炎中都有所發(fā)現(xiàn)[45]。越來越多的研究表明，在有神經(jīng)纖維纏結(jié)的神經(jīng)退行性疾病中觀察到α-internexin的變性[46]，而且神經(jīng)炎性中間絲的異常堆積也是很多神經(jīng)退行性疾病如ALS、路易氏體癡呆及PD的病理特征[47-51]。α-internexin的缺失能夠?qū)е罗D(zhuǎn)基因鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力喪失及大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系PC12細(xì)胞神經(jīng)元的死亡[52]，是Synuclein opathies神經(jīng)退行性疾病的主要標(biāo)志物，主要位于突觸前終端[53]，最初在AD病人的腦中發(fā)現(xiàn)。而且在PD、DLB及MSA的軸突中都曾發(fā)現(xiàn)其異常聚積[54]。綜上所述，Septin 5、α-internexin及α-synuclein對(duì)于AD的發(fā)生有一定的促進(jìn)作用。

越來越多的證據(jù)表明一些乙醛的代謝具有神經(jīng)毒性，它們的胞內(nèi)累積被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病如PD和AD中的細(xì)胞死亡相關(guān)[55]。

4 問題與展望

對(duì)于MCs神經(jīng)毒性的研究雖已取得了一定的進(jìn)展，但是仍然有很多問題沒有得到明確的闡明，有待進(jìn)一步研究。很多證據(jù)表明MCs能夠通過血腦屏障在動(dòng)物的腦組織中分布，但是腦組織的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，除了神經(jīng)元細(xì)胞外，還有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其他一些可能與神經(jīng)系統(tǒng)沒有直接關(guān)系的細(xì)胞，MCs進(jìn)入腦部組織后，其具體分布還不能確定，而不同類型的神經(jīng)細(xì)胞在MCs的神經(jīng)毒性中是否以及如何發(fā)揮作用也有待進(jìn)一步的研究。

MCs通過血腦屏障進(jìn)入到腦部組織是通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽進(jìn)行的，研究發(fā)現(xiàn)了幾種存在于血腦屏障及腦中的OATP。且隨著研究的深入，可能還會(huì)有其他類型的OATP參與MCs的轉(zhuǎn)運(yùn)。OATP究竟是以怎樣一種分子機(jī)制發(fā)揮其轉(zhuǎn)運(yùn)作用的尚不清楚，結(jié)合其定位與具體分子機(jī)制的研究，將有助于人們對(duì)MCs神經(jīng)毒性進(jìn)行更深入的了解。

依據(jù)已知的研究進(jìn)展，MCs的神經(jīng)毒性可能有以下機(jī)制調(diào)節(jié)：①直接影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與功能；②通過氧化應(yīng)激及對(duì)抗氧化系統(tǒng)的改變間接發(fā)揮其毒性效應(yīng)；③通過對(duì)蛋白磷酸酶的抑制間接影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能。這些推測有一定的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作支撐，但是都不足以確證，還需要進(jìn)一步的研究。

關(guān)于MCs的神經(jīng)毒性，研究中發(fā)現(xiàn)了一系列神經(jīng)性中毒癥狀及有關(guān)蛋白的表達(dá)改變，其中涉及到的一些蛋白如Tau等在退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病中有著重要的作用。同時(shí)一些認(rèn)知、行為學(xué)試驗(yàn)證據(jù)表明，MCs對(duì)動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力及認(rèn)知產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。所以MCs可能與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，但是這方面的證據(jù)還很缺乏，需要更為深入的研究。

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