清肺散結(jié)丸聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究

吳飛雪??凡巧云??宇明慧

[摘要]目的 觀察中藥清肺散結(jié)丸聯(lián)合化療與單用化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效。 方法 將41例晚期非小細(xì)胞肺癌住院患者隨機(jī)分為治療組（清肺散結(jié)丸聯(lián)合化療）21例和對(duì)照組（單純化療）20例分別給予相應(yīng)化療。觀察兩組近期臨床療效、生活質(zhì)量、毒副作用等。 結(jié)果 治療組近期有效率為 57.1%（11/21），對(duì)照組50.0%（10/20），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組較對(duì)照組生活質(zhì)量（KPS評(píng)分）明顯提高（P<0.05），治療組化療毒副反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 清肺散結(jié)丸聯(lián)合化療治療晚非小細(xì)胞肺癌，能夠改善患者生活質(zhì)量，降低化療期間的毒副作用，可使患者病情進(jìn)展延緩。

[關(guān)鍵詞] 清肺散結(jié)丸；晚期非小細(xì)胞肺癌；化學(xué)治療；毒副反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）08-20-03

肺癌是世界范圍內(nèi)死亡率最高的腫瘤。非小細(xì)胞肺癌占了肺癌總數(shù)的85%，是目前發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤。近年來(lái)，肺鱗癌發(fā)病比例在減少，但仍是肺癌的主要病理類(lèi)型之一，占肺癌的30%左右[1]。由于近幾年肺腺癌的新的治療選擇（如EGFR-TKI）的應(yīng)用，肺腺癌的生存率較肺鱗癌有所提高。雖然很多的臨床研究都關(guān)注在靶向藥物上，但化療藥在非小細(xì)胞肺癌的治療中仍然起到很重要的作用[1]。但化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有損害作用，從而對(duì)機(jī)體造成危害，中醫(yī)藥在腫瘤化療的增效減毒方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2009年7月～2012年12月在我院治療的晚期非小細(xì)胞肺癌41例，使用清肺散結(jié)丸聯(lián)合化療21例，單純化療者21例。觀察清肺散結(jié)丸對(duì)化療增效減毒、改善生活質(zhì)量的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選41例非小細(xì)胞肺癌患者，年齡 40～76歲，男31 例，女性10例，鱗癌17 例，腺癌 24例。中位年齡62歲。Ⅲ期26例，Ⅳ期15例。所有病例均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)證實(shí)。胸部CT檢查均示有可測(cè)量病灶。Karnofsky評(píng)分 ≥ 70分，無(wú)化療禁忌證，治療前后檢查血常規(guī)，肝腎功能及心電圖。對(duì)照組（化療）20例（初治11例，復(fù)治9例），治療組（化療聯(lián)合清肺散結(jié)丸）21例（初治13例，復(fù)治8例）。

1.2 治療方法

治療組：吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20030104）1000 mg/m2靜脈滴注30 min，D1、D8；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20040813）80～100 mg/m2靜脈滴注，第2、3天給藥。每3～4周為1周期，于化療前30分鐘給予托烷司瓊6 mg靜脈滴注止吐，同時(shí)口服清肺散結(jié)丸（海南龍圣堂制藥有限公司生產(chǎn)，Z20026833）3.0 g，每日3次，1周期后給予評(píng)估。對(duì)照組單純化療，方案同治療組。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效：療效評(píng)價(jià)參照WHO制定實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：完全緩解（CR）：所有可測(cè)病灶達(dá)到完全消失，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)一直保持所有病灶完全消失。部分緩解（PR）：雙徑可測(cè)病灶，各病灶的最大直徑及其最大橫徑之乘積總和減少50%以上，維持此病灶縮小標(biāo)準(zhǔn)，并至少4周后復(fù)測(cè)證

實(shí)。單徑可測(cè)病灶，各病灶最大徑之和減少50%以上，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)。在多病灶時(shí)，PR的標(biāo)準(zhǔn)以上述“總和”的消退為標(biāo)準(zhǔn)，并不要求所有病灶均縮小50%。穩(wěn)定（SD）：雙徑可測(cè)病灶，各病灶的最大兩垂直徑之乘積總和減少<50%，或增多<25%，并在至少4周后復(fù)測(cè)證實(shí)。進(jìn)展（PD）：至少有1個(gè)病灶，雙徑乘積或在單徑可測(cè)病灶時(shí)，單徑或雙徑之和增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。新出現(xiàn)胸腹水，且癌細(xì)胞陽(yáng)性，也評(píng)定為PD。有效率CR+PR（RR）；生活質(zhì)量 ：按照Karonfsky體力狀況評(píng)分（KPS）標(biāo)準(zhǔn)[2]治療后KPS增加≥10分者為改善，增加或減少<10者為穩(wěn)定，減少>10分者為降低，改善視為有效；不良反應(yīng)[2]：按照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。惡心嘔吐：0度：無(wú)；Ⅰ度：惡心；Ⅱ度：短暫嘔吐；Ⅲ度：嘔吐需治療；Ⅳ度：難控制的嘔吐；白細(xì)胞（109/L）：0度≥4.0；Ⅰ度3.0～3.9；Ⅱ度：2.0～2.9；Ⅲ度：1.0～1.9；Ⅳ度<1.0；血小板（109/L）：0度≥100；Ⅰ度75～99；Ⅱ度：50～74Ⅲ度：25～49；Ⅳ度<25；谷丙轉(zhuǎn)氨酶：0度≤1.25×N；Ⅰ度：1.26～2.5×N； Ⅱ度：2.6～5×N； Ⅲ度：5.1～10×N； Ⅳ度：>10×N；

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

治療組有效率為57.1%，對(duì)照組有效率為50.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

治療組與對(duì)照組比較毒副反應(yīng)明顯降低，列表顯示在白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐方面有明顯效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

目前肺癌的治療需要采取綜合治療，在經(jīng)歷了手術(shù)以及分子靶向性藥物應(yīng)用后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況下，化療仍然是治療的重要選擇之一。但化療藥物的毒副作用以及多療程化療后因多藥耐藥性，必然帶來(lái)治療療效的降低。在中晚期肺癌的治療中，特別是在提高治療療效，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，提高免疫功能作用、延長(zhǎng)生存期方面，中西醫(yī)結(jié)合治療是重要方法之一。

目前晚期非小細(xì)胞肺癌與鉑類(lèi)聯(lián)合成為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，有meta分析含鉑方案的化療較最佳支持治療能夠延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌的生存[3]。吉西他濱是一種人工合成的嘧啶核苷類(lèi)藥物，屬抗代謝類(lèi)抗癌藥。其藥理特性獨(dú)特，具有獨(dú)有的掩蔽鏈作用和自我增效機(jī)制；親脂性好，具有更高的細(xì)胞膜穿透性和酶親和力；有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)，即消除相半衰期長(zhǎng)，致使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，療效增加，并且毒副反應(yīng)較低。與順鉑聯(lián)合治療具有協(xié)同和疊加作用。主要的毒性是以消化系統(tǒng)及骨髓功能的異常和腎的毒性為主，在骨髓抑制方面血小板減少是吉西他濱的劑量限制性毒性。化療藥物的毒付作用限制了藥物的應(yīng)用 必然影響治療療效。

晚期肺癌病機(jī)復(fù)雜多變，常因瘤體漸增，阻塞氣道；或侵犯血管或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而見(jiàn)咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、疼痛等標(biāo)實(shí)之證，且病勢(shì)較急迫，同時(shí)患者又多兼有氣短、乏力、消瘦、納差等正氣虧虛之象，從而形成虛中有實(shí)，實(shí)中有虛，虛實(shí)挾雜之證。但究其病機(jī)本質(zhì)，則為正氣虧損，痰毒瘀結(jié)，壅阻于肺。清肺散結(jié)丸（絞股藍(lán)、玄參、三七、川貝母、白果、半夏、冬蟲(chóng)夏草、靈芝、珍珠、阿膠、牛黃組成）具有扶正祛邪、清肺解毒化痰散結(jié)、活血止痛之功效；方中川貝母、白果、半夏清肺散結(jié)使祛痰消而氣機(jī)調(diào)暢；絞股藍(lán)、牛黃解毒化痰；三七、玄參活血止痛；靈芝、冬蟲(chóng)夏草、阿膠共奏扶正祛邪之效；使患者咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、疼痛等癥狀得以改善，從而提高了患者對(duì)化療的耐受性。

清肺散結(jié)丸中多味藥均有抗腫瘤作用[4-6]，方中三七、川貝母、半夏、絞股藍(lán)等經(jīng)現(xiàn)代藥理研究均含有黃酮類(lèi)化合物；而黃酮類(lèi)化合物一方面在抗腫瘤機(jī)制中能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、干擾腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和控制基因表達(dá)等方面有作用；另一方面還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用[7]。中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的可能途徑包括：對(duì)P-糖蛋白的調(diào)控作用、影響MDRI或多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）的表達(dá)、降低MDR形成相關(guān)酶的活性、促進(jìn)耐藥腫瘤細(xì)胞的凋亡等[8-11]。對(duì)腫瘤治療有效率的提高，有十分重要意義。從治療組觀察結(jié)果近期有效率57.1%（P>0.05）較對(duì)照組無(wú)明顯差異，需要大樣本，多療程觀察。細(xì)胞免疫是機(jī)體抗腫瘤免疫的主要方式 ，而靈芝、冬蟲(chóng)夏草、絞股藍(lán)、三七、阿膠、牛黃等多味藥物能夠提高細(xì)胞免疫功能，這有利于逆轉(zhuǎn)因化療后引起的細(xì)胞免疫功能受抑制狀態(tài)，維持機(jī)體的免疫功能。阿膠、冬蟲(chóng)夏草、絞股藍(lán)能夠促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞。特別是絞股藍(lán)有提升血小板作用，幫助減輕吉西他濱對(duì)血小板的作用起到積極作用。從研究表明，治療組白細(xì)胞減少33.3%（P<0.05），血小板減少19.1%（P<0.05），提示清肺散結(jié)丸對(duì)骨髓保護(hù)的作用。半夏可抑制嘔吐中樞而止吐、川貝母有調(diào)節(jié)胃腸功能、松弛腸平滑肌，靈芝、牛黃、冬蟲(chóng)夏草有鎮(zhèn)靜、催眠作用。能夠協(xié)同托烷司瓊降低化療惡心、嘔吐發(fā)生率33.3%（P<0.05）。并減少黏膜炎的發(fā)生。而靈芝、川貝母、半夏鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘的作用能夠改善患者胸悶、氣促癥狀，顯示出清肺散結(jié)丸在改善癥狀方面能夠更好配合化學(xué)治療順利進(jìn)行，也有利于化療后機(jī)體的恢復(fù)。藥理研究還顯示[5-7]三七、靈芝、牛黃的保肝功效提高了肝臟的解毒功能；冬蟲(chóng)夏草、靈芝能夠降低尿素氮及肌酐水平而靈芝與順鉑合用能預(yù)防順鉑的腎毒性，對(duì)減輕化療藥物的腎臟損傷也起到了一定的作用。

總之，清肺散結(jié)丸是中藥復(fù)方制劑，其對(duì)化療毒付反應(yīng)的減輕，增加了患者治療的耐受性，而其抗腫瘤多靶點(diǎn)作用和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，有利于解決耐藥問(wèn)題，對(duì)更換治療方案，或增加原藥物對(duì)腫瘤的有效作用，使腫瘤緩解時(shí)間延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展緩慢，生活質(zhì)量提高，具有十分重要意義， 中藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有較好的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2013-03-12）