腎移植后復(fù)發(fā)的單克隆IgG沉積腎小球腎炎

病例摘要

現(xiàn)病史41歲男性，因“腎移植術(shù)后2年余，尿檢異常1年余”于2012-10-09入院。

2010-09-17因慢性腎功能不全于外院行同種異體尸體腎移植術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后以嗎替麥考酚酯(MMF)+環(huán)孢素A(CsA)+潑尼松聯(lián)合免疫抑制治療。術(shù)后5d血清肌酐(SCr)降至正常。此后定期隨訪，CsA濃度維持在150 ng/ml左右， SCr正常，尿檢陰性。2011年10月復(fù)查尿蛋白陽性，隱血不詳。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d,×3d)，并將CsA切換為他克莫司(FK506)(1 mg,2次/d，血藥濃度不詳)。切換后移植腎功能穩(wěn)定，但尿蛋白仍持續(xù)陽性。2012年4月復(fù)查尿蛋白定量 2.55 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC) 280萬/ml(多形型)，SCr 68.07 μmol/L，BUN 6.21 mmol/L，血清白蛋白(Alb) 34.5 g/L，總膽固醇(TC) 6.94 mmol/L，三酰甘油 (TG) 1.4 mmol/L，血紅蛋白(Hb)136 g/L。病程中無皮疹、關(guān)節(jié)疼痛，精神飲食良好，體重?zé)o明顯變化。

追溯病史，患者2007年9月體檢時發(fā)現(xiàn)血壓130/100 mmHg，尿蛋白3+，尿RBC 5～10個/HP。2008年5月出現(xiàn)高度水腫，Alb 26.5 g/L，TC 10.52 mmol/L，TG 1.96 mmol/L，腎功能正常，診斷為腎病綜合征，予潑尼松(60 mg/d)、氯沙坦、阿托伐他汀鈣等治療，但效果不佳。同年8月尿蛋白定量達(dá)7.37 g/24h，行自體腎腎活檢，組織學(xué)改變符合腎小球彌漫內(nèi)皮系膜增生性病變，予潑尼松+雷公藤多苷(60 mg/d)治療，尿蛋白定量最低降至1.53 g/24h。然而，2009年2月復(fù)查發(fā)現(xiàn)SCr升至134.37 μmol/L，尿蛋白定量6.04 g/24h，此后患者未規(guī)律隨訪。期間外院曾予MMF+FK506聯(lián)合治療，2009年8月發(fā)生重癥肺部感染，予抗感染、Bipa呼吸機(jī)輔助呼吸及CRRT等治療，肺部感染控制，但尿蛋白定量達(dá)5.02 g/24h，SCr 196.25 μmol/L，BUN 27.24 mmol/L。由于患者病情進(jìn)展迅速，腎功能逐漸減退，2009-08-29再次行自體腎腎活檢，同時對本次和首次自體腎腎活檢病理切片行IgG亞型及重復(fù)腎組織輕鏈染色，證實(shí)兩次腎活檢病理診斷均符合單克隆IgG沉積的腎小球腎炎(IgG3κ型)。發(fā)病后2年即2009年9月開始行腹膜透析(PD)治療。

既往史：無特殊，否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核、瘧疾、菌痢等傳染病史。

個人史、家族史無特殊。

體格檢查體溫37.3 ℃，血壓140/90 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)23.3 kg/m2。鼻腔及口腔黏膜破潰，左鎖骨上窩皮膚一處破潰、少許膿性分泌物。心肺檢查無異常。雙下肢重度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 蛋白定量4.05 g/24h，RBC 330萬/ml(多形型)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶43.9 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白0.6 mg/L。

血常規(guī) Hb 108 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.8×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞81/15，血小板284×109/L。

血生化 Alb 25.6 g/L，球蛋白12.1 g/L,SCr 84 μmol/L，BUN 10.71 mmol/L，TC 8.7 mmol/L，TG 2.57 mmol/L，血糖8.06 mmol/L。

免疫學(xué)檢查 補(bǔ)體C3、C4正常。C3腎炎因子、抗補(bǔ)體H因子抗體、ANA、ds-DNA、AECA、ANCA均陰性。血栓調(diào)節(jié)蛋白、血尿κ、λ鏈及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞均正常。

血藥濃度 FK506藥物濃度5.96 ng/ml，MMF 22.25 mg·h/L；腎素活性(PRA) Ⅰ類4.5％，Ⅱ類6.9％(2012-04-20)，術(shù)前PRA正常水平；

移植腎B超 移植腎：130 mm×66 mm×66 mm，腎竇回聲未見分離，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。腎內(nèi)各級血管樹顯示清晰，血流色彩充填豐富。移植腎各級動脈阻力指數(shù)偏高。

其他 心電圖、胸片未見異常。骨髓活檢未見異常。

腎活檢

第一次腎活檢(2008-08-24)

光鏡 8個腎小球中1個球性廢棄，2個節(jié)段廢棄的腎小球殘存袢見透明滴。余正切腎小球體積增大；毛細(xì)血管袢開放尚好，彌漫系膜及內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢腔內(nèi)中性粒細(xì)胞及單個核細(xì)胞浸潤(>5個/球)，囊壁增厚、節(jié)段分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)較多、內(nèi)皮下大量、偶見上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(圖1A)，節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變輕～中度。多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管代償性肥大，管腔擴(kuò)張，腔內(nèi)蛋白及紅細(xì)胞管型；腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，基膜增厚。腎間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤，多處小灶性泡沫細(xì)胞。小動脈彈力層分層，內(nèi)膜增厚，節(jié)段透明變性。

免疫熒光 IgG++(圖1B)、C3++、C4+、C1q+，呈顆粒狀彌漫沿腎小球毛細(xì)血管袢分布。IgA及IgM陰性。腎小管基膜、球門區(qū)血管、管間毛細(xì)血管和間質(zhì)血管均未見免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。

電鏡 觀察2個病變重的腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多，見中等電子密度的致密物。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、成對，袢腔內(nèi)見漿細(xì)胞及紅細(xì)胞，節(jié)段袢腔內(nèi)可見含脂質(zhì)空泡的栓子。腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下、膜上及膜內(nèi)中等電子密度的致密物，有的溶解，形成透亮區(qū)(圖1E)，基膜厚薄不一，電子致密物沉積處基膜厚約1142～2944 nm，最厚處達(dá)3030 nm，未見電子致密物沉積處基膜約358～394 nm。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(>80％)，大量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)可見溶酶體。

小結(jié)：腎小球彌漫內(nèi)皮系膜增生性病變，電子致密物分布廣泛。

第二次腎活檢(2009-08-26)

光鏡 21個腎小球中5個球性廢棄，1個細(xì)胞纖維性、4個纖維細(xì)胞性新月體。余正切腎小球體積明顯增大，系膜區(qū)重度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多(圖1F)，致腎小球呈分葉狀，見系膜溶解；毛細(xì)血管袢開放欠好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞增生，見單個核及中性粒細(xì)胞浸潤(5～10個/球)，壁層上皮細(xì)胞增生，囊壁增厚分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變中度，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管代償性肥大，見小灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落及細(xì)小空泡變性，偶見小管炎，管腔內(nèi)見少量蛋白管型，偶見管腔中嗜堿性物質(zhì)。腎間質(zhì)纖維化+～++，散在單個核及漿細(xì)胞浸潤，泡沫細(xì)胞散在分布。小動脈節(jié)段透明變性。

圖1 自體腎及移植腎活檢病理

免疫熒光 IgG++(圖1G)、IgM+、C3++、C4+、C1q++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及外周袢。IgA陰性。腎小管基膜、球門區(qū)血管、管間毛細(xì)血管和間質(zhì)血管均未見免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。IgG亞型染色：IgG3++，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1H)，IgG1、IgG2、IgG4陰性；腎組織鏈染色κ輕鏈+，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1I)、λ輕鏈陰性。HBsAg、HBcAg、HBeAg染色均陰性。

電鏡 腎小球系膜區(qū)重度增寬，基膜樣物質(zhì)增多，可見中等電子密度的致密物，增寬的系膜區(qū)與扭曲、塌陷的外周袢連接成片，形成塌陷區(qū)，腎小球毛細(xì)血管袢基膜厚820～2238 nm，節(jié)段基膜溶解，內(nèi)皮下區(qū)域中見細(xì)胞碎屑、紅細(xì)胞及密度不一的致密物，節(jié)段內(nèi)皮下亦見電子致密物沉積(圖1J)。尚開放的腎小球毛細(xì)血管袢腔內(nèi)見富胞質(zhì)的內(nèi)皮細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)見變形的線粒體。腎小球足細(xì)胞廣泛足突融合，大量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

對首次自體腎腎活檢行免疫熒光IgG亞型及重復(fù)輕鏈染色

免疫熒光 IgG亞型染色見IgG3++，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1C)，IgG1、IgG2、IgG4陰性。腎組織鏈染色κ輕鏈++，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1D)，λ輕鏈陰性。

小結(jié)：結(jié)合臨床及兩次自體腎活檢病理診斷為單克隆IgG沉積腎小球腎炎(IgG3κ型)。

移植腎活檢(2012-4-17)：

光鏡 6個腎小球中1個細(xì)胞性新月體，正切球體積增大，呈分葉狀，腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，毛細(xì)血管袢開放尚好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對，單個核細(xì)胞浸潤(10～25個/球)，偶見浸潤的中性粒細(xì)胞，節(jié)段袢與囊壁粘連，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側(cè)少量嗜復(fù)紅物沉積(圖1K)，節(jié)段外周袢分層。腎間質(zhì)小灶性單個核細(xì)胞聚集，少量中性粒細(xì)胞。髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)增寬纖維化++～+++。小葉間動脈內(nèi)膜增厚、分層，偶見靜脈炎。

免疫熒光 IgG+(圖1L)、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。IgA、IgM陰性。腎小管基膜、球門區(qū)血管、管間毛細(xì)血管和間質(zhì)血管均未見免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。C4d染色陰性。IgG亞型染色I(xiàn)gG3++，呈顆粒狀沉積于血管袢(圖1M)，IgG1、IgG2、IgG4陰性。腎組織鏈染色κ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢(圖1N)，λ輕鏈陰性。

電鏡 腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞及基膜樣物質(zhì)均增多，節(jié)段系膜區(qū)與扭曲、塌陷的外周袢連接形成塌陷區(qū)。腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基膜膜上、膜內(nèi)及內(nèi)皮下均見中等電子密度的致密物，但致密物大小、分布不規(guī)則。節(jié)段腎小球毛細(xì)血管袢開放差，被增生的內(nèi)皮細(xì)胞堵塞，節(jié)段袢開放尚好，節(jié)段系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下并見新形成的基膜(圖1O)；腎小球基膜厚薄不一，約445～640 nm，節(jié)段增厚處達(dá)>1964 nm。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，少量微絨毛化。腎間質(zhì)區(qū)域大量浸潤細(xì)胞，間質(zhì)血管見浸潤的中性粒細(xì)胞。

診療分析中年男性患者，起病隱匿，但病情進(jìn)展迅速，主要臨床特點(diǎn)：(1)腎病綜合征起病，超大量蛋白尿；(2)腎功能進(jìn)行性惡化，起病至開始腹膜透析時間短，僅2年；(3)腎移植后1年再次出現(xiàn)蛋白尿。

患者在我院接受首次自體腎腎活檢時組織學(xué)以腎小球內(nèi)皮系膜增生性病變?yōu)橹?，但系膜插入不明顯，僅見節(jié)段腎小球外周袢分層，免疫熒光染色I(xiàn)gG、C3、C4、C1q陽性，當(dāng)時尚未建立IgG亞型檢查、電鏡檢查腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下膜上及膜內(nèi)見電子致密物沉積，雖高度疑及繼發(fā)性腎臟病變，但終未明確診斷。由于患者病情進(jìn)展迅速，首次自體腎腎活檢1年后再次行自體腎活檢，組織學(xué)改變符合腎小球膜增生樣病變，免疫熒光染色I(xiàn)gG、C3、C4、C1q陽性，行IgG亞型及輕鏈染色見IgG3及κ輕鏈呈顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積(λ輕鏈陰性)，電鏡觀察與前次變化不大。此時對患者首次自體腎腎活檢組織行IgG亞型并重復(fù)輕鏈染色，結(jié)果與第2次自體腎腎活檢的結(jié)果一致。因此明確該患者診斷：增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG沉積病(PGNMID)?；颊唠m行腎移植術(shù)，但術(shù)后僅1年蛋白尿再現(xiàn)；行移植腎活檢證實(shí)患者移植后腎臟病變符合腎移植后復(fù)發(fā)的PGNMID。

治療及轉(zhuǎn)歸患者入院后加強(qiáng)免疫抑制治療，加雷公藤多苷片及環(huán)磷酰胺，但效果不佳，蛋白尿不緩解，后予雙重血漿濾過治療，補(bǔ)充血漿及給予免疫球蛋白治療，尿蛋白降至1.33 g/24h后予患者出院。

最后診斷腎移植后復(fù)發(fā)的PGNMID。

討 論

腎移植為治療終末期腎病(ESRD)的主要手段之一。然而，引起ESRD的各種腎小球腎炎在移植后幾乎均有復(fù)發(fā)可能。據(jù)統(tǒng)計(jì)腎移植術(shù)后10年內(nèi)約有10％～20％的患者出現(xiàn)原發(fā)病復(fù)發(fā)，其中近50％的患者因此丟失移植腎[1]。

原發(fā)病在腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的概率不同，復(fù)發(fā)后對移植腎存活的影響也有差異。腎移植術(shù)后原發(fā)病復(fù)發(fā)的診斷需要患者有完整的術(shù)前、術(shù)后資料，除臨床資料外，腎活檢病理尤其重要；此外，供腎資料也應(yīng)包括腎臟病理檢查，以澄清移植腎是復(fù)發(fā)性疾病、新生的疾病，還是攜入的病變，如無這些資料則難以明確腎移植后重新出現(xiàn)的疾病屬于哪類。

不同中心報(bào)道的腎移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)率不一。其中腎移植術(shù)后IgA腎病復(fù)發(fā)最為常見，約20％～60％[2]，文獻(xiàn)報(bào)道不同免疫抑制方案中IgA腎病的復(fù)發(fā)也不同，以霉酚酸酯為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中IgA腎病復(fù)發(fā)率較以硫唑嘌啉為基礎(chǔ)的免疫抑制方案人群低[3]；致密物沉積病(DDD)的復(fù)發(fā)率幾乎為100％，且復(fù)發(fā)的DDD尚無有效的干預(yù)措施[4]。局灶節(jié)段性腎小球硬化在腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)率為20％～30％[1]，首次移植即出現(xiàn)復(fù)發(fā)者極易引起移植腎丟失，再次移植后的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)80％[5]。有些移植中心已經(jīng)將術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高且對移植腎存活有重大影響的原發(fā)病作為接受腎移植手術(shù)的禁忌。一些近年來才被認(rèn)識的疾病，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及對移植腎存活的影響尚不清楚，PGNMID就是其中之一。

PGNMID作為一類較罕見的疾病直到近年才被人們所認(rèn)識。2004年Nasr等[6]首次報(bào)道了一組患者，自體腎腎活檢光鏡下腎小球增生性病變突出，免疫熒光為單一IgG亞型及單一輕鏈沉積，電鏡觀察電子致密物呈顆粒狀在系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下沉積。其中IgG亞型以IgG3最為常見，而輕鏈則以κ鏈最多。此后，有關(guān)PGNMID的研究也陸續(xù)發(fā)表，但僅限于小樣本的臨床觀察，最多的一組患者也僅37例[7]。PGNMID患者約50％出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，血尿發(fā)生率高達(dá)77％，2/3的患者在診斷PGNMID時已出現(xiàn)腎功能不全。該類患者的預(yù)后較，約1/4的患者在診斷后3年內(nèi)進(jìn)入ESRD[7]。PGNMID的診斷主要依據(jù)免疫熒光染色。

該患者以超大量的蛋白尿及血尿起病，尿蛋白定量最高達(dá)7.37g/24h，且病情進(jìn)展迅速，僅24月即進(jìn)展至ESRD?；颊?008年8月第一次來我院就診腎活檢組織學(xué)特點(diǎn)符合腎小球彌漫內(nèi)皮系膜增生性病變，提示繼發(fā)性腎臟病可能，最終經(jīng)腎組織免疫熒光IgG亞型和輕鏈染色證實(shí)診斷單克隆IgG沉積腎小球腎炎(IgG3κ型)。

光鏡表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎的疾病種類很多，對于此類疾病的應(yīng)予以進(jìn)行相應(yīng)的鑒別，鑒別診斷離不開免疫熒光及電鏡檢查(表1)。

目前，PGNMID患者接受腎移植后患者重新出現(xiàn)腎病復(fù)發(fā)的報(bào)道共7例[8-10]。Nasr等[8]報(bào)道一組4例患者在接受腎移植后疾病復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)的時間為3.8月。復(fù)發(fā)后3例患者接受激素沖擊聯(lián)合利妥昔單抗治療,1例患者口服CTX治療。4例患者治療后蛋白尿均緩解，利妥昔單抗治療的3例患者中，2例移植腎功能恢復(fù)至發(fā)病前的基線水平。另2例則在治療后移植腎功能未恢復(fù)且較基線水平上升。文獻(xiàn)也報(bào)道對PGNMID復(fù)發(fā)的患者予血漿置換治療，但最后效果不佳(表2)。由于PGNMID相對少見，尚無對其治療令人滿意的措施，仍需進(jìn)一步觀察證實(shí)利妥昔單抗的療效。但應(yīng)切記使用該藥后存在增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 增生性腎小球腎炎伴單克隆IgG沉積病(PGNMID)鑒別要點(diǎn)

表2 移植后PGNMID復(fù)發(fā)患者情況

小結(jié)：PGNMID的診斷思路應(yīng)注意(1)若腎小球組織學(xué)特點(diǎn)符合彌漫內(nèi)皮系膜增生性病變或膜增生樣改變，應(yīng)注意分析免疫熒光檢查特點(diǎn)；(2)腎小球僅見單一免疫球蛋白IgG沉積，需進(jìn)一步分析IgG亞型；(3)此類患者需行腎組織輕鏈染色；(4)電鏡觀察電子致密物沉積廣泛，高度提示繼發(fā)性腎臟病，且應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明確診斷。

如同所有腎臟疾病一樣，PGNMID的患者在接受腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大，且平均復(fù)發(fā)時間短。

(程東瑞 陳惠萍 劉志紅 整理)

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