終末期腎病患者動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化的相關性及危險因素分析

高血壓是慢性腎臟病(CKD)最常見的并發(fā)癥，終末期腎病(ESRD)患者高血壓發(fā)生率在70%～90%[1]，長期高血壓會導致動脈粥樣硬化和心血管死亡風險增加。動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)是目前公認診斷高血壓的“金標準”[2]?；贏BPM，經(jīng)適當?shù)墓阶兓梢缘玫揭幌盗醒苌笜?。動態(tài)動脈硬化指數(shù)(AASI)是一種新型動態(tài)血壓參數(shù)，不僅可以預測動脈硬化，也是反映心血管疾病風險、靶器官損害的重要指標[3]。雖然已有研究探討并肯定了動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化的關系[4]，但研究對象主要為高血壓、糖尿病或普通人群，不能反映出ESRD患者動脈硬粥樣硬化的情況。ESRD患者動脈粥樣硬化發(fā)病年齡早于非CKD及非尿毒癥人群，發(fā)生率及嚴重程度更高[5]。貧血、氧化應激、凝血功能障礙、尿毒癥毒素及骨礦物質(zhì)代謝紊亂等因素加速ESRD患者動脈粥樣硬化的進展，低體重、低膽固醇的患者心血管死亡風險反而增高[6]。我們收集了ESRD患者臨床資料及實驗室、器械檢測結果，探討動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化的相關性，以及尿毒癥狀態(tài)下血壓參數(shù)改變的影響因素，為預測ESRD患者心血管事件、干預及預后評估提供簡便易行的參考指標。

對象和方法

研究對象連續(xù)收集2012年8月至12月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的114例ESRD患者。入選標準：年齡≥18周歲，根據(jù)美國腎臟病基金會制定的K/DOQI指南對CKD分期的建議，腎小球濾過濾(GFR)<15 ml/(min·1.73m2)，屬于CKD 5期，未開始血液凈化治療或規(guī)律采用血液透析(HD)≥3月。排除標準：嚴重的心功能不全，按照美國紐約心臟病學會(NYHA)分級屬于Ⅳ級；心律失常，包括持續(xù)性心房顫動、頻繁房性或室性早搏；近期(3月內(nèi))發(fā)生的腦卒中、心肌梗塞、急性感染、手術創(chuàng)傷等；惡性腫瘤；肝硬化失代償期；右臂或雙臂行人工動靜脈內(nèi)瘺成形術；智力或精神異常不能配合。

資料收集

病史采集和體格檢查 通過病史采集獲得患者腎臟疾病病史及其他慢性疾病史、治療方案、并發(fā)癥或伴發(fā)病、家族史和遺傳史。HD結束后第二天清晨測量身高、體重及腹圍，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

實驗室檢查 均為清晨空腹抽取靜脈血，HD患者選擇透析間歇期，取樣后立即送檢南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗中心。檢測項目：血常規(guī)、生化指標(包括血清肌酐、快速血糖等)、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、血漿纖維蛋白原、血清前白蛋白、轉鐵蛋白。采用MDRD公式評估患者腎小球清除率(eGFR)。用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)。

eGFR[ml/(min·1.73m2)]=186×(血清肌酐,mg/dl)-1.164×(年齡)-0.203×(0.724,女性)

HOMA-IR=[快速血糖(mol/L)]×[快速胰島素(μU/ml)]/22.5

器械檢測

24h ABPM 采用非侵入式脈搏波采集器BPro6000 (新加坡健資國際)——便攜式、無袖帶、手腕式動態(tài)血壓監(jiān)測儀。測量前至少休息10 min，半小時內(nèi)未吸煙或飲用咖啡。嚴格按儀器操作說明進行。測量間隔：日間(6～24時)每隔15 min 1次，夜間(0～6時)每隔30 min 1次，記錄次數(shù)不少于總血壓記錄次數(shù)的80%方可視為有效。將采集到的數(shù)據(jù)導入24h ABPM應用軟件Bprosoft，自動分析得到有關血壓參數(shù)。將原始血壓數(shù)據(jù)通過公式變換，得到其他動態(tài)血壓參數(shù)：(1)血壓變異表示一定時間內(nèi)血壓波動的程度，血壓變異系數(shù)=(血壓標準差/血壓平均值)×100%。(2)血壓晨峰指人體由睡眠狀態(tài)轉為清醒并開始活動，血壓從相對較低水平迅速上升至較高水平的現(xiàn)象。本研究中通過起床后2h內(nèi)的平均值減去夜睡眠時的最低值(包括最低值在內(nèi)1h的平均值)。(3)AASI定義為1減去24h動態(tài)監(jiān)測期間舒張壓與收縮壓關系的斜率。動脈越硬化，回歸斜率越接近0，AASI越接近1。計算方法：利用常規(guī)的24h ABPM數(shù)據(jù)，以舒張壓為縱坐標，收縮壓為橫坐標，求出回歸直線斜率(B)，AASI=1-B。(4)脈壓收縮壓比率：脈壓/收縮壓。高血壓的診斷標準參照中國高血壓防治指南(2010年修訂版)[7]。

頸動脈超聲 由專人按標準進行。頸動脈內(nèi)中膜增厚定義為動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)≥0.9 mm[8]，頸動脈斑塊定義為頸動脈脈系統(tǒng)的任意一個血管節(jié)段出現(xiàn)突入管腔的形狀不規(guī)則的回聲結構，或局部IMT>1.5 mm[9]。本研究中動脈粥樣硬化組定義為頸動脈斑塊形成和(或)頸動脈內(nèi)中膜增厚，反之則為列入陰性組。

二維超聲心動圖 由專人按標準進行。測得左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd) ，左室舒張末期室間隔厚度(IVST)，左心室后壁厚度(LVPWT)，左室射血分數(shù)(EF)。根據(jù)Devereux公式，計算左心室質(zhì)量(LVM)和左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

LVM(g)=1.04×[(LVDd+IVST+LVPWT)3-(LVDd)3]-13.6

LVMI(g/m2)=LVM/體表面積(BSA)

預后評估參數(shù)Charlson并發(fā)癥指數(shù)(CCI)是評價ESRD患者1年死亡率的指標。Charlson-年齡并發(fā)癥指數(shù)(CACI)是在CCI基礎上綜合考慮年齡的影響。具體計算方法參照相關文獻[10]。根據(jù)CACI評分分為三組：低危(2～3分)、中危(4～5分)和高危(≥6分)。

統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行處理分析。定量資料用(均值±標準差)或(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)表示，定性資料用構成比表示。正態(tài)分布定量資料兩組間均值比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的定量資料兩組間均值比較采用秩和檢驗。定量資料多組間均值比較采用方差分析。定性資料率的比較采用χ2檢驗，等級資料兩組間比較采用秩和檢驗。相關性分析采用Pearson檢驗或Spearman相關性檢驗。定量資料的獨立危險因素分析采用多元線性回歸；定性資料的獨立危險因素分析采用Logistic回歸。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義,P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結 果

臨床特征患者一般狀況見表1。114例ESRD患者中，男性64例、女性50例，其中絕經(jīng)后女性32例。年齡21～87歲，平均年齡55.8±15.5歲，50歲以下者43例(37.7%)。透析前期49例，維持性透析65例，維持性透析患者透析時限3～322月，中位60月，平均72月。正在吸煙者23例，已戒煙者14例，77例無吸煙史。伴發(fā)疾?。禾悄虿?5例(25.9%)，高血壓107例(93.9%)，冠心病14例(12.3%)，腦卒中17例(14.9%)。ESRD病因：慢性腎小球腎炎45例(39.4%)、病因不明22例(19.3%)、糖尿病腎病18例(15.8%)、良性腎小動脈腎硬化癥9例(7.9%)、多囊腎7例(6.1%)。其他病因包括：高尿酸血癥性腎病4例(3.5%)，狼瘡性腎炎3例(2.6%)，ANCA相關性小血管炎3例(2.6%)，間質(zhì)性腎炎2例(1.8%)，梗阻性腎病1例(0.9%)。動脈粥樣硬化76例(66.7%)，陰性組38例(33.3%)。透析前期患者eGFR 8.9±3.4 ml/(min·1.73m2)，維持性透析患者eGFR 6.7±2.7 ml/(min·1.73m2)。

表1 本組患者一般狀況

動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化的相關性根據(jù)頸動脈超聲區(qū)分是否存在動脈粥樣硬化。首先比較了透析前期和維持性透析的兩組間各動態(tài)血壓參數(shù)的差異，結果均無統(tǒng)計學差異(表2)，故后續(xù)分析中未再將這兩組分開統(tǒng)計。在有無動脈粥樣硬化的兩組之間，24h平均舒張壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24h平均脈壓差、日間平均脈壓差、夜間平均脈壓差、AASI、脈壓收縮壓比值，均存在統(tǒng)計學差異(表3)。排除各血壓參數(shù)之間的相互影響，將動脈粥樣硬化相關的血壓參數(shù)進行多因素Logistic回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)AASI與動脈粥樣硬化具有相關性(P=0.005)。

表2 透析狀態(tài)與動態(tài)血壓參數(shù)的關系

表3 動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化的關系

AASI危險因素分析以AASI為ABPM多個參數(shù)的代表，分析ESRD患者血壓參數(shù)改變的危險因素。將傳統(tǒng)危險因素、尿毒癥相關危險因素與AASI進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，年齡、血清白蛋白、血清前白蛋白、血漿纖維蛋白原對AASI有影響(表4)，無序分類變量中絕經(jīng)(P=0.010)、腦卒中病史(P<0.001)、糖尿病病史(P<0.001)、ESRD病因中糖尿病腎病(P=0.047)也是AASI增高的危險因素，性別及是否維持性透析對AASI沒有影響。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)老齡、血漿纖維蛋白原增加、血清白蛋白下降是AASI增高的獨立危險因素(表5)。

表4 AASI相關危險因素單因素分析

表5 AASI相關危險因素多元回歸分析

表6 心臟結構改變與動態(tài)動脈硬化指數(shù)(AASI)

討 論

動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化高血壓不僅是動脈硬化的誘因，也是動脈硬化的一種表現(xiàn)形式。長期未控制的高血壓伴隨著一系列心腦血管事件，血壓控制對降低ESRD死亡風險至關重要。目前臨床常用的高血壓的診斷方法有三種，分別是診所血壓監(jiān)測、家庭血壓監(jiān)測和ABPM?！禠ancet》曾發(fā)表過一篇模型研究[11]，評價了這三種血壓診斷方法的成本效益，ABPM由于診斷準確性高、誤診率低，能夠針對性地治療，節(jié)約了不必要的醫(yī)療花費，因此是成本效益最佳的高血壓診斷方法。隨著越來越廣泛地應用，ABPM在評估動脈硬化方面的價值，也越來越受到重視。基于24h ABPM，AASI是2006年提出的一項反映動脈硬化的新型指標[12]，與診斷動脈硬化的“金標準”——脈搏波傳播速率(PWV)相關性良好，但更容易獲得。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)AASI還可以反映GFR下降[13]、頸動脈內(nèi)中膜增厚及左心室肥厚[14]等。人們逐漸認識到AASI并不是一個單純反映動脈硬化的指標，而是一個體現(xiàn)心血管功能狀態(tài)和靶器官損害的綜合指標。

雖然，透析間歇期體重增長、透析過程中血流動力學改變及注射促紅細胞生成素[15]等因素都會導致維持性透析患者血壓變化。但在本研究中維持性透析患者與透析前期的ESRD患者之間各血壓參數(shù)并無統(tǒng)計學差異，可能由于入選患者嚴格選擇透析間歇期進行血壓監(jiān)測，故受透析即時的影響較小，且與本研究樣本量較小有關。一系列24h動態(tài)血壓參數(shù)與動脈粥樣硬化密切相關。動脈粥樣硬化發(fā)生后血壓參數(shù)改變主要表現(xiàn)為舒張壓下降，脈壓增大，收縮壓與動脈粥樣硬化的相關性并不顯著。各血壓參數(shù)相互間也存在一定的相關性，AASI與脈壓等血壓參數(shù)相關性良好。進行多因素Logistic回歸分析排除血壓參數(shù)之間的相互影響，結果顯示AASI仍然與動脈粥樣硬化顯著相關，說明AASI是動態(tài)血壓參數(shù)中最具有代表性的、可反映動脈粥樣硬化的指標。AASI能夠獨立于平均動脈壓預測心血管死亡風險，在高血壓及血壓正常者中同樣適用[16]。

夜間血壓降幅受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，是公認的心血管事件危險因素之一。睡前服降壓藥可明顯改善晝夜血壓節(jié)律，降低CKD患者心血管事件發(fā)生風險[17]。本研究中ESRD患者多數(shù)為非杓型血壓節(jié)律，動脈粥樣硬化組夜間血壓降幅為3.2%±5.0%，陰性組5.4%±4.5%，接近統(tǒng)計學差異。提示降壓方案仍需調(diào)整，建議睡前或分次服降壓藥，以恢復杓型血壓節(jié)律。

本研究提示了24h ABPM的臨床價值。面對一系列血壓參數(shù)的異常，尤其是AASI增高，臨床醫(yī)師除了控制血壓，還應考慮到全身動脈粥樣硬化發(fā)生的風險，進一步行頸動脈超聲等檢查，并積極預防心血管并發(fā)癥。

AASI危險因素分析Kollias等[18]歸納總結了2006～2011年所有關于AASI的臨床研究，幾乎所有研究都一致地肯定了年齡是AASI增高的獨立危險因素。此外，有研究表明AASI與尿蛋白的排泄和腎功能下降有關[13]。本研究中老齡、絕經(jīng)、糖尿病和腦卒中病史、血清白蛋白和前白蛋白下降、血漿纖維蛋白原增高都是AASI增高的危險因素，其中老齡、血清白蛋白下降和血漿纖維蛋白原增高為獨立危險因素。隨著年齡增高，血管彈性下降，收縮壓增高、舒張壓下降、脈壓增大，AASI也隨之增高。

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良是ESRD患者的常見問題，其臨床表現(xiàn)多樣。目前研究認為，營養(yǎng)不良會導致血管功能障礙和心血管死亡風險增加[19]。本研究中血清肌酐偏低的患者AASI反而增高，因為肌酐是肌肉在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，營養(yǎng)不良者肉類食物攝入少，體內(nèi)肌肉組織代謝也較少。所以，血清肌酐下降從另一個角度提示了營養(yǎng)不良。在校正血清白蛋白和前白蛋白后，差異失去統(tǒng)計學意義。

纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，在凝血酶的作用下，經(jīng)共價交聯(lián)形成纖維蛋白。纖維蛋白原增高顯著降低了纖溶活性，破壞粥樣斑塊穩(wěn)定性。同時，纖維蛋白原也是一種急性炎癥蛋白，通過刺激血管平滑肌細胞增殖、增加血管膠原含量、抑制血管內(nèi)皮功能，促進動脈粥樣硬化形成。既往研究證實，纖維蛋白原與冠心病、腦卒中等動脈粥樣硬化性疾病關系密切[20]。本研究中血漿纖維蛋白原水平與AASI呈正相關，校正其他影響因素后，仍然是獨立危險因素。

本研究中ESRD的原發(fā)病中，原發(fā)性腎小球腎炎排第一，其次是糖尿病腎病、良性腎小動脈腎硬化癥及多囊腎等。不同原發(fā)病患者的AASI水平也不同，其中糖尿病腎病患者AASI水平明顯高于非糖尿病ESRD患者。非糖尿病腎病ESRD患者，如再合并糖尿病，則AASI水平進一步增高。血糖控制不良[21]、氧化應激[22]、胰島素抵抗[23]等是導致心血管并發(fā)癥的重要因素。

AASI與心臟結構改變及預后的關系ESRD患者心臟結構改變很常見，在高血壓、高容量負荷及代謝紊亂等因素的影響下，心臟發(fā)生一系列適應性改變，表現(xiàn)為心肌肥大、室壁增厚、心室腔擴大。既往針對高血壓人群的研究中AASI可以反映左心室肥厚[14]。本研究針對ESRD人群發(fā)現(xiàn)，AASI可以反映心室腔的擴大，但與LVM和LVMI僅僅接近統(tǒng)計學相關，可能是由于ESRD患者貧血[24]、動靜脈內(nèi)瘺[25]等因素獨立于血壓的影響導致心臟結構改變，進一步擴大樣本量也可能得到陽性相關性。

雖然各種新型并發(fā)癥指數(shù)評價方法層出不窮，CCI仍然是評估ESRD患者死亡風險的最常用、最可靠的方法。在CCI基礎上納入年齡的影響，稱之CACI，預后指數(shù)越高，則死亡風險越高。AASI與CCI和CACI呈顯著的正相關關系，低危、中危、高危組患者AASI均值依次增高。因此，AASI也是一個預測ESRD患者死亡風險的指標。

小結：一系列24h動態(tài)血壓參數(shù)(24h平均舒張壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓、24h平均脈壓、日間平均脈壓、夜間平均脈壓、AASI及脈壓收縮壓比值)均與頸動脈超聲檢查結果相關性好，可反映動脈粥樣硬化。AASI是動態(tài)血壓參數(shù)中最具有代表性的、與動脈粥樣硬化相關性最好的指標。同時，AASI也是一個反映ESRD患者心臟結構改變及死亡風險的綜合指標，其獨立危險因素為老齡、營養(yǎng)不良、纖維蛋白原增加。ESRD患者AASI增高，建議進一步評估病情，并積極預防心血管事件。

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