腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的“普遍預(yù)防”和“搶先治療”應(yīng)個(gè)體化

石炳毅

巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的防治一直是臨床對實(shí)體器官移植術(shù)后管理的重要話題。目前在不斷優(yōu)化的治療手段下，CMV病(包括嚴(yán)重的組織侵襲性CMV病)的發(fā)病率呈下降趨勢，而無癥狀的CMV血癥卻常有發(fā)生。CMV感染一方面可產(chǎn)生直接影響，即CMV病，表現(xiàn)持續(xù)性的發(fā)熱、肝炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、肺炎、胰腺炎、結(jié)腸炎和視網(wǎng)膜炎等;另一方面會(huì)產(chǎn)生一些間接影響，即使在病毒量較低的情況下也有可能發(fā)生，包括移植腎功能損害、移植腎間質(zhì)纖維化或腎小管萎縮等。針對CMV病或CMV血癥的防治必須綜合考慮到上述直接和間接影響。目前大部分移植中心均采用國際共識(shí)指南所推薦的“普遍預(yù)防”和“搶先治療”策略。

研究結(jié)果顯示，相比“搶先治療”而言，為期3月的“普遍預(yù)防”能顯著降低移植術(shù)后一年內(nèi)的CMV血癥發(fā)生率。CMV血癥可能增加機(jī)體對異體抗原的反應(yīng)性，從而增加腎移植術(shù)后急、慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，并帶來CMV對機(jī)體的間接影響。因此對CMV感染高危(供者CMV陽性/受者陰性)和中危(受者CMV陽性)患者，我們采取預(yù)防性抗CMV治療，比較簡化的方案是:移植術(shù)后予纈更昔洛韋900mg/d口服，持續(xù)3月。

那么對于不存在CMV感染高危風(fēng)險(xiǎn)的腎移植受者，是否也需常規(guī)進(jìn)行“普遍預(yù)防”?我們持否定態(tài)度。因?yàn)榕c“搶先治療”相比，“普遍預(yù)防”并不能顯著降低CMV病的發(fā)生率。有研究顯示，在受者和移植腎長期存活及移植腎功能等方面，“普遍預(yù)防”的后果甚至明顯劣于“搶先治療”。此外，遲發(fā)性CMV病和CMV血癥一直是“普遍預(yù)防”中最棘手、最難以回避的臨床問題，發(fā)生率分別為3%～39%和20%～59%。此種情況較多發(fā)生于供者陽性/受者陰性的CMV感染高?；颊呒笆褂美i更昔洛韋口服的患者中。對這種現(xiàn)象目前最有可能的解釋是，在“普遍預(yù)防”過程中，由于缺乏CMV抗原刺激，妨礙了機(jī)體CMV特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的建立，因此在“普遍預(yù)防”結(jié)束?？共《舅幬锖螅炊^容易發(fā)生所謂反彈效應(yīng)，感染CMV。一般情況下，隨著移植術(shù)后時(shí)間的推移，受者的隨訪間隔相對延長，加之遲發(fā)性CMV病的臨床表現(xiàn)常不典型，給早期診斷帶來困難，往往延誤治療。因此，不必要或不規(guī)則的“普遍預(yù)防”反而成為影響移植術(shù)后一年人腎存活的高風(fēng)險(xiǎn)因素，對臨床的挑戰(zhàn)并不亞于早期發(fā)生的CMV病。遲發(fā)性CMV病的其他高危因素還包括高水平免疫抑制、排斥反應(yīng)、女性、早期發(fā)生的細(xì)菌或真菌感染、移植腎功能低下等。

針對遲發(fā)性CMV病需采取什么樣的應(yīng)對措施呢?筆者的意見是，當(dāng)受者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀后才予積極的治療。過去曾主張繼續(xù)延長預(yù)防時(shí)間直至術(shù)后6月，或者將“普遍預(yù)防”和“搶先治療”雙管齊下，筆者不敢茍同，因?yàn)檫@樣做會(huì)將遲發(fā)性CMV病的發(fā)生時(shí)間向后推延，卻并不能帶來更好的預(yù)期效果。受者需要暴露于更長周期、更大劑量的抗病毒藥物下，不僅加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，藥物產(chǎn)生的移植腎間質(zhì)纖維化或腎小管萎縮等不良反應(yīng)也不容忽視。

既然我們不主張所有腎移植受者均采用“普遍預(yù)防”，那么針對CMV感染，“搶先治療”也不失為一種重要的防治策略。采用敏感的檢驗(yàn)方法，在臨床癥狀出現(xiàn)之前就監(jiān)測出CMV血癥的存在，而當(dāng)病毒負(fù)荷量達(dá)到一個(gè)預(yù)先設(shè)定的界值時(shí)，及早開始一個(gè)為期較短但劑量較大的抗病毒治療，即為“搶先治療”。本中心將這個(gè)界值設(shè)在2 000 copies/ml，當(dāng)檢測病毒量超過此值時(shí)，即予靜脈注射更昔洛韋5mg/kg，1次/12h持續(xù)10d或口服纈更昔洛韋，900mg/12h，持續(xù)2～3周或至病毒血癥清除?！皳屜戎委煛边^程中需行較為精準(zhǔn)而頻繁地檢測病毒，推薦采用定量PCR法檢測CMV在基因水平的表達(dá)量?！皳屜戎委煛毙韪鶕?jù)檢測結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案，對實(shí)驗(yàn)室CMV病毒的檢測條件和質(zhì)量及臨床對患者的管理能力要求較高。如這些條件不能較好地滿足，“搶先治療”的效果將會(huì)大打折扣。此外，患者是否配合治療，是否愿意接受頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢查也是影響治療效果的因素之一。如前所述，即便是較低滴度的CMV血癥都有可能產(chǎn)生一些間接效果，且由于“搶先治療”的啟動(dòng)建立在一定水平的病毒量基礎(chǔ)上(如＞2 000 copies/ml)，即在控制CMV間接效應(yīng)方面，可能不如“普遍預(yù)防”。然而“搶先治療”畢竟是一種有針對性和選擇性的治療，療程較短、藥物的毒副作用及遲發(fā)性CMV病發(fā)生較少，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也較輕。

總之，腎移植術(shù)后是否需要對CMV進(jìn)行“普遍預(yù)防”，筆者認(rèn)為具體問題具體分析為宜，不能“一刀切”。有些中心青睞“普遍預(yù)防”更甚于“搶先治療”，但缺乏十分有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待更大樣本、更長隨訪時(shí)限的對照研究。究竟選擇哪種CMV防治措施，各移植中心應(yīng)個(gè)體化考慮，包括實(shí)驗(yàn)室對CMV的檢測條件及臨床對患者的隨訪管理能力。一些中心對CMV感染的高、中?；颊?，采用口服抗病毒藥物進(jìn)行簡化地預(yù)防治療，這樣無需花費(fèi)大量時(shí)間對患者進(jìn)行頻繁地監(jiān)測CMV，但可能會(huì)冒著停藥后發(fā)生遲發(fā)性CMV病的風(fēng)險(xiǎn)。相反，“搶先治療”應(yīng)限于CMV檢驗(yàn)條件較高、隨防管理較好、臨床對患者管理能力較強(qiáng)的移植中心，否則反而會(huì)面臨抗病毒藥物耐藥的窘境。