日間不臥床腹膜透析與持續(xù)不臥床腹膜透析對心血管并發(fā)癥的影響

近十年來，越來越多的臨床研究證實心血管并發(fā)癥是腹膜透析(PD)患者死亡及掉隊的主要因素，其中約40%的患者因充血性心力衰竭(CHF)、粥樣硬化性心血管病等心血管并發(fā)癥退出PD治療[1-3]。研究表明頻發(fā)的心血管并發(fā)癥與高容量負荷狀態(tài)密切相關(guān)[4,5]，減輕容量負荷是減少心血管并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)[6]。終末期腎病(ESRD)患者本身普遍存在機體容量負荷增加，而PD患者則在此基礎(chǔ)上又增加了2L的液體負荷，這可能是導(dǎo)致其出現(xiàn)容量超負荷的重要誘因之一。持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)與日間不臥床腹膜透析(DAPD)兩種常用的透析模式的不同之處在于透析液留腹時間不同，在不影響透析效能的前提下，目前尚無改變透析模式是否能減少心血管并發(fā)癥的研究，因此本研究的目的在于探討CAPD與DAPD透析模式對心血管并發(fā)癥的影響。

資料和方法

研究對象選取2010年6月至12月于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所行PD置管術(shù)的患者。入組標準：(1)年齡在18～60歲；(2)開始行PD時心胸比例<0.5；(3)殘余腎腎小球濾過率(rGFR)為2～10 ml/(min·1.73m2) (4)C反應(yīng)蛋白(CRP)≤10 mg/dl；(5)血清白蛋白(Alb)≥30 g/L。排除標準：(1)原發(fā)病為糖尿病腎病，急性腎損傷及慢性腎臟病基礎(chǔ)上存在急性病變;(2)腹膜平衡試驗(PET)提示高轉(zhuǎn)運；(3)存在急性或慢性出口處感染或隧道感染；(4)開始行PD時存在心力衰竭、肺水腫、漿膜腔積液及外周水腫表現(xiàn)；(5)其他系統(tǒng)的腫瘤及嚴重的心、肺、肝臟基礎(chǔ)疾病。

分組所有患者在研究開始時均接受CAPD治療，1月后隨訪，完善PET檢查，排除高轉(zhuǎn)運患者后隨機分為CAPD組(PD液1.5～2 L/次，3～4次/d，日間2～3次、夜間留腹)和DAPD組(PD液1.5～2 L/次，3～4次/d，日間3～4次、夜間干腹)。

透析方式入選患者采用美國百特公司生產(chǎn)的葡萄糖PD液。參照患者rGFR及體表面積(BSA)制訂個體化透析處方：透析液劑量(PDV，L/d)=(4.4-0.15×rGFR)× BSA[7]。其中rGFR由PD Adequest軟件計算，公式為rGFR=[(尿液尿素氮濃度/血清尿素氮濃度)×(24h尿量(ml)/1 000)×7]+[尿液肌酐濃度/血清肌酐(SCr)濃度)×(24h尿量(ml)/1 000)×7]/2；BSA(m2)=0.007 184×體重(kg)0.425×身高(cm)0.725。透析前的rGFR以eGFR表示，運用Cockroft-Gault公式計算，男：[(140-年齡)×體重(kg)]/[72×SCr(mg/dl)]；女：[(140-年齡)×體重(kg)]/[85×SCr(mg/dl)]。根據(jù)患者病情采用1.5%、2.5%、4.25%不同濃度的透析液，在隨訪過程中隨著rGFR的下降，調(diào)整患者的透析處方，以保證患者的透析充分性。

目標體重的設(shè)定及飲食標準PD患者在透析治療初期首先確定目標體重，即在血壓控制在≤140/90 mmHg、心胸比例<0.5、無水腫時的體重。每日監(jiān)測體重變化，保持體重穩(wěn)定，根據(jù)體重適當飲水。本中心推薦所有患者蛋白質(zhì)攝入量0.8～1.0 g/(kg·d)，熱量攝入30 kcal/(kg·d)。

血壓達標率及鈉鹽攝入量血壓≤140/90 mmHg作為血壓控制合格線，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、二氫吡啶類鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑或α受體阻滯劑控制血壓。除規(guī)范降壓藥使用外，所有患者統(tǒng)一配發(fā)5g鹽勺，規(guī)范食鹽攝入量(5g/d)，同時使用呋塞米(40 mg,3～4次/d)促進排鈉。

觀察指標觀察兩組患者心血管并發(fā)癥發(fā)生率、胸片及心臟彩超等相關(guān)指標的變化。入組患者每3月行臨床隨訪一次，全面評估患者的透析狀況，具體指標包括Alb、血紅蛋白(Hb)、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓(MAP)、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、尿量、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、殘余腎Kt/V、腹膜Kt/V、肌酐清除率(Ccr)、殘余腎Ccr、腹膜Ccr、rGFR。其中Kt/V、Ccr由百特公司提供的Adquest軟件計算。每半年進行一次心臟超聲和胸部平片檢查，觀察透析前、透析后12月和24月的心胸比，左心室內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑、左心室壁厚度、右心室內(nèi)徑、室間隔厚度等心血管系統(tǒng)相關(guān)指標的變化情況。

心血管并發(fā)癥包括CHF、惡性高血壓、瓣膜鈣化、血管鈣化、心律失常、心肌缺血等。CHF臨床表現(xiàn)胸悶、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸等；胸片見心影增大、肺部淤血。心功能不全定義為心功能Ⅲ～Ⅳ級，心功能Ⅲ級指體力活動明顯受限，小于平時一般活動即引起心悸、呼吸困難或心絞痛等癥狀；心功能Ⅳ級指不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，體力活動后加重。瓣膜鈣化定義：以主動脈根部后壁回聲反射為參照點，瓣膜或瓣環(huán)增厚、回聲反射≥主動脈根部后壁回聲反射為主動脈鈣化，在房室交界處、二尖瓣與左心室后壁之間、二尖瓣前葉鈣化或呈斑塊狀反射增強回聲為二尖瓣鈣化。

觀察時間及研究終點觀察時間為2年，主要終點為因心、腦血管并發(fā)癥無法繼續(xù)行PD及因各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料以均數(shù)±標準差等表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，分類資料組間比較進行χ2檢驗，采用Kaplan-Meier方法計算患者心血管事件發(fā)生率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料共入組64例患者，CAPD組和DAPD組各32例，兩組患者在性別、年齡、營養(yǎng)狀況、殘余腎功能(RRF)狀態(tài)、血壓、血脂、CRP等方面均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)，其中入組時eGFR水平分別為CAPD組6.91±3.05 ml/(min·1.73m2)、DAPD組7.29±2.19 ml/(min·1.73m2)(P>0.05)。兩組原發(fā)病均以慢性腎小球腎炎為主(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者入組時一般情況

表2 兩組患者原發(fā)病

圖1 兩組透析患者的臨床轉(zhuǎn)歸

兩組患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況在隨訪24月后，CAPD組有9例(28.12%)出現(xiàn)CHF，其中3例(9.4%)改行血液透析(HD)治療，4例(12.5%)應(yīng)用高滲透析液后水腫、胸悶等癥狀好轉(zhuǎn)，2例(6.25%)改行DAPD透析模式后癥狀好轉(zhuǎn)。DAPD組中有4例(12.5%)出現(xiàn)容量超負荷，其中2例(6.25%)改行HD，2例(6.25%)應(yīng)用高滲透析液后水腫、胸悶等癥狀好轉(zhuǎn)。CAPD和DAPD組分別有5例和2例患者在出現(xiàn)CHF的同時伴惡性高血壓，兩組均無瓣膜、血管鈣化、心律失?；颊?，無患者死亡(圖1)。心血管事件發(fā)生率CAPD組患者1、2年心血管事件發(fā)生率為16%和28%，均大于DAPD組(6%和13%)(P=0.042)(圖2)，且隨著透析時間的延長，其發(fā)生率增加。

圖2 兩組透析患者心血管事件發(fā)生率

心胸比例、心臟彩超相關(guān)指標變化兩組患者入組時心胸比例和左心室內(nèi)徑無明顯差異，隨訪至24月時，CAPD組患者心胸比例(0.51±0.04vs0.48±0.05，P<0.05)、左心室內(nèi)徑(52.66±6.49 mmvs48.69±4.70 mm，P<0.05)均明顯大于DAPD組患者(表3)。

血壓、透析效能、rGFR情況比較如表4所示，隨訪至24月，CAPD組患者的MAP及收縮壓均明顯高于DAPD組，同時在末次隨訪中，以血壓≤140/90 mmHg為標準，CAPD組患者的血壓達標率明顯低于DAPD組患者(54.2%vs84.8%,P<0.05)。

隨訪至12月時,CAPD組的rGFR明顯低于DAPD組[2.80±2.44 ml/(min·1.73m2)vs4.57±3.12 ml/(min·1.73m2)，P<0.05]；隨訪至24月時，CAPD組的rGFR亦明顯低于DAPD組[1.92±2.09 ml/(min·1.73m2)vs2.89±2.64 ml/(min·1.73m2)，P<0.05]。隨訪結(jié)束時，CAPD組尿量明顯減少，DAPD組尿量無明顯變化。

表5示兩組患者溶質(zhì)清除充分，透析過程中總Kt/V、Ccr之間無明顯差異。進一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者經(jīng)殘余腎排出的肌酐水平差別明顯，在隨訪12月和24月時，CAPD組患者殘余腎Ccr分別占總Ccr的比例48.46%和36.35%，而DAPD組患者分別為63.41%和51.73%，均有統(tǒng)計學(xué)差異。

表3 兩組患者心胸比例、心臟彩超相關(guān)指標變化

表4 兩組患者透析后血壓及rGFR等變化

表5 兩組患者透析后透析效能比較

討 論

長期以來，PD一直被認為其透析過程容量波動小，對心血管系統(tǒng)帶來不利影響較少，常被作為ESRD合并心血管并發(fā)癥患者的首選透析方式。然而，近年來PD患者心血管并發(fā)癥逐漸增加，文獻報道其發(fā)生率36%～50%[8,9]，本中心統(tǒng)計因心血管并發(fā)癥退出PD治療的患者達26%[10]。究其原因，除了與高血壓、高血脂等傳統(tǒng)危險因素有關(guān)，還與PD過程中容量負荷狀態(tài)、微炎癥狀態(tài)、RRF下降、氧化應(yīng)激、葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)的蓄積等因素密切相關(guān)[11,12]。與其他腎臟替代治療相比，PD過程中腹腔內(nèi)始終保留2L的透析液，這種額外的容量負荷對PD患者造成的影響尚無定論。本中心研究發(fā)現(xiàn)隨著透析時間延長，PD患者心胸比例進行性增加，從而增加心血管并發(fā)癥的發(fā)生[13]。減輕容量負荷是減少心血管并發(fā)癥、改善此類患者生存質(zhì)量及預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。PD患者透析過程中機體容量負荷始終處于飽和或超飽和狀態(tài)，減少透析液留腹時間是否能夠減少心血管并發(fā)癥，目前缺乏此類研究。

CAPD是目前廣泛應(yīng)用的透析模式，常規(guī)每天交換透析液3～5次，每次使用透析液1.5～2L，透析液日間在腹腔內(nèi)留置3.5～5h，夜間留置10～12h。而DAPD模式與CAPD區(qū)別在于，透析僅在日間進行，夜間排空腹腔。本研究觀察到CAPD組CHF發(fā)生率高于DAPD組，且隨著透析時間的延長，這種現(xiàn)象更加明顯，同時在相同治療原則下，CAPD患者在隨訪24月中心胸比例明顯增大，而DAPD組變化不大，因此提示CHF的發(fā)生可能與兩組容量負荷不同有關(guān)。同時本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者隨訪至24月時，CAPD組患者的MAP及收縮壓均明顯高于DAPD，末次隨訪中，以血壓<140/90 mmHg為標準，CAPD組患者的血壓達標率明顯低于DAPD組患者，結(jié)合心胸比例變化，提示CAPD患者容量狀態(tài)高于DAPD。

RRF有清除溶質(zhì)、維持機體水、鹽平衡等作用，RRF的喪失，導(dǎo)致容量狀態(tài)失衡并影響溶質(zhì)清除。本研究發(fā)現(xiàn)DAPD組患者RRF較CAPD組下降慢，進一步說明持續(xù)性的高容量負荷不僅能夠影響心臟結(jié)構(gòu)，亦可加重RRF的喪失，DAPD模式之所以出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)改變較CAPD小，除于高容量負荷持續(xù)時間短外，可能與RRF下降速率慢有關(guān)。

微炎癥狀態(tài)、GDPs蓄積可能也在此過程中亦發(fā)揮作用。本研究未監(jiān)測炎癥因子的變化情況，但Cueto-Manzano等[14]比較夜間間歇性腹膜透析(NIPD)與CAPD模式下微炎癥狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，NIPD組患者血清白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平明顯低于CAPD患者，從而推測留腹時間可能與微炎癥因子水平有關(guān)。而微炎癥狀態(tài)與PD患者心血管并發(fā)癥密切相關(guān)，需進一步研究以證實微炎癥狀態(tài)在其中的作用。

PD液中的高糖呈劑量依賴性抑制間質(zhì)細胞的增生，引起間皮細胞的線粒體DNA損傷。DAPD模式則使患者夜間處于干腹、正常生理狀態(tài)，留腹時間的縮短使透析液中的葡萄糖與腹膜接觸時間縮短，從而減少了內(nèi)皮細胞的損傷。Hirahara等[15]研究表明，GDPs除對間皮細胞損害還引起細胞內(nèi)氧自由基生成，誘導(dǎo)產(chǎn)生纖維化細胞因子，GDPs進一步形成的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)則通過蛋白與基膜成分的鉸鏈破壞血管基膜，增加血管通透性，從而改變體內(nèi)容量狀態(tài)。同時葡萄糖透析液的生物不相容性亦能夠刺激間皮細胞、內(nèi)皮細胞產(chǎn)生炎癥因子，進一步增加PD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。雖本文中未就此展開深入討論，但減少葡萄糖透析液與腹膜接觸時間，有助于減少對腹膜的刺激，利于保護腹膜，因此DAPD模式使機體有充分時間修復(fù)腹膜間皮細胞，延緩腹膜纖維化和腹膜超濾衰竭的發(fā)生，增加PD時限。

雖然DAPD患者PD液留腹時間較CAPD短，但其溶質(zhì)清除并不遜于CAPD，本研究中兩組患者的總KT/V與Ccr無明顯差異，與Cueto-Manzano等[14]研究結(jié)果相似。張志勇等[16]針對兩種透析模式的小樣本量臨床療效研究也發(fā)現(xiàn)，在透析劑量相同的情況下，長期行DAPD治療的患者比CAPD患者在透析的充分性、營養(yǎng)狀況的維護、血壓的控制等方面均有更滿意的臨床療效。本研究進一步分析證明，DAPD組患者可通過殘余腎清除大量的代謝產(chǎn)物，經(jīng)殘余腎清除的肌酐水平占總清除量的51.73%～63.41%，明顯高于CAPD組(P<0.05)，因此推測DAPD之所以能夠達到與CAPD相當?shù)耐肝鲂?，主要與其對RRF的保護，提高殘余腎透析效能有關(guān)，彌補留腹時間短對透析效能的影響，從而使患者達到充分透析。因此DAPD模式可作為常規(guī)PD透析模式，且對心血管系統(tǒng)影響小。

小結(jié)：采用DAPD模式的患者心功能不全發(fā)生率低，心胸比例變化小，較CAPD模式對心血管系統(tǒng)影響小，可能與容量負荷、RRF狀態(tài)有關(guān)。在溶質(zhì)清除方面，DAPD模式可達到與CAPD模式類似的透析效能。因此，心血管并發(fā)癥已成為影響PD患者遠期預(yù)后的主要因素，合理的選擇透析模式有助于減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率，但透析患者心血管并發(fā)癥的病因復(fù)雜，透析方式的選擇僅僅是眾多影響心血管并發(fā)癥的一個環(huán)節(jié)，仍需大樣本臨床研究進一步觀察透析模式對其影響?？傊?，如何預(yù)防及降低心血管并發(fā)癥，將是臨床工作中的重點。

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