心可舒對(duì)2型糖尿病合并急性心肌梗死患者基質(zhì)金屬蛋白酶9和C反應(yīng)蛋白的影響

楊明信，翟寶偉，魏燕妮，王阿蘭，李道遠(yuǎn)

血管病變是2型糖尿病重要并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者冠心病的發(fā)生率是非糖尿病患者的2～4倍，急性心肌梗死患者中16.7%合并糖尿病。心肌梗死后常伴隨著膠原的降解、心肌間質(zhì)的重構(gòu)。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是溶解纖維膠原的主要酶系，位于心肌間質(zhì)，胰酶和纖溶酶可使他們激活，在急性心肌梗死患者心肌中MMP-9活性明顯升高，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)了左心室的擴(kuò)大[1]。心可舒具有抗炎、調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2) -血栓素A2(TXA2)平衡等作用，但關(guān)于其對(duì)2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血清MMP-9和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的相關(guān)報(bào)道較少。本研究探討心可舒對(duì)2型糖尿病合并急性心肌梗死患者M(jìn)MP-9和CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2010年9月—2012年10月心內(nèi)科住院治療的符合溶栓條件的2型糖尿病合并急性心肌梗死患者38例(均為急性心肌梗死發(fā)病12 h之內(nèi))，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為心可舒組19例，男10例、女9例，年齡43～76歲，平均(57.2±3.6)歲；非心可舒組19例，男12例、女7例，年齡42～75歲，平均(53.4±4.7)歲。另選擇同時(shí)期體檢的健康者23例為對(duì)照組，其中男14例，女9例；年齡41～78歲，平均(56.3±4.4)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體質(zhì)指數(shù)(BMI)<19 kg/m2或>35 kg/m2。(2)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L,或血小板計(jì)數(shù)<90×109/L。(3)嚴(yán)重或活動(dòng)性感染性疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、免疫性疾病。(4)骨髓移植術(shù)。(5)風(fēng)濕瓣膜性心臟病。(6)嚴(yán)重創(chuàng)傷或腫瘤。(7)近期使用抗氧化、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥及激素等。(8)未進(jìn)行溶栓治療者。急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須至少具備下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史；(2)心電圖的動(dòng)態(tài)演變；(3)心肌壞死的血清心肌標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)改變。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一的患者，在次日復(fù)診仍符合3條標(biāo)準(zhǔn)之一者即診斷為糖尿?。?1)有糖尿病癥狀，并且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹?fàn)顟B(tài)定義為至少8 h內(nèi)無(wú)熱量攝入。(3)口服葡萄糖耐量試驗(yàn) 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 方法 患者入院后符合溶栓條件者均應(yīng)用尿激酶溶栓(2.2萬(wàn)U/kg)。并應(yīng)用拜阿司匹林、氯吡格雷(波利維)抗血小板，低分子肝素抗凝、阿托伐他汀調(diào)脂等常規(guī)治療，并停服雙胍類、磺脲類等口服降糖藥，應(yīng)用諾和靈30R皮下注射調(diào)節(jié)血糖水平。心可舒組在上述治療基礎(chǔ)上給予心可舒，4片/次(重慶希爾安藥業(yè)有限公司),3次/d。兩組患者分別于入院時(shí)和入院14 d、28 d抽空腹靜脈血，對(duì)照組體檢時(shí)抽空腹靜脈血。血標(biāo)本均在取血后2 h內(nèi)離心(4 000 r/min)，分離血清，-70 ℃冷凍保存。雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血清MMP-9水平，試劑盒購(gòu)自上海滬峰生物科技有限公司；顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法測(cè)定CRP水平，試劑盒購(gòu)自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。冠脈血管再通的判斷：主要依據(jù)溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)出現(xiàn)以下特點(diǎn)可考慮血管再通成功：(1)胸痛突然減輕或消失；(2)上抬的ST段2 h內(nèi)回落>50%；(3)出現(xiàn)再灌注性心律失常；(4)肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)酶峰值分別提前距發(fā)病16 h或14 h內(nèi)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組性別、年齡、收縮壓、舒張壓水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組空腹血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中心可舒組和非心可舒組以上指標(biāo)較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。心可舒組與非心可舒組溶栓成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 3組血清MMP-9和CRP水平比較 入院時(shí)，3組血清MMP-9和CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中心可舒組和非心可舒組較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。入院14 d，心可舒組與非心可舒組血清MMP-9和CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院28 d，心可舒組血清MMP-9和CRP水平較非心可舒組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 3組一般資料比較

注：△為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為F值；-為無(wú)此項(xiàng)；與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 3組不同時(shí)間MMP-9和CRP水平比較

注：△為F值；-為無(wú)此項(xiàng)；與對(duì)照組比較,*P<0.05

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病發(fā)病的重要基礎(chǔ)，炎癥在粥樣硬化病變發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。MMP是一類由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及泡沫細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌的蛋白酶，其能分解Ⅳ型膠原，促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并導(dǎo)致不穩(wěn)定型斑塊的形成[2]。ST段抬高型心肌梗死患者，其MMP-2和MMP-9水平在急性期明顯提高，成功經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后12 h其水平下降,緊急開(kāi)通目標(biāo)血管并不能引起MMP-2和MMP-9水平的急劇變化[3]。最新研究根據(jù)MMP-9與炎性遞質(zhì)(如CRP、膠原及白細(xì)胞計(jì)數(shù))的密切關(guān)系推斷，MMP-9可能是急性冠脈綜合征患者的一種額外標(biāo)記物或是炎性成分作用的結(jié)果[4]。MMP-9在2型糖尿病早期大血管病變患者動(dòng)脈壁內(nèi)的含量明顯升高，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：糖尿病大鼠MMP和金屬蛋白酶組織抑制劑的基因調(diào)節(jié)與胰島素缺乏或高血糖相關(guān)，并與糖尿病大鼠某些并發(fā)癥有關(guān)[5]。同時(shí)在非2型糖尿病人群中也發(fā)現(xiàn)，MMP-9水平與動(dòng)脈硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展及其不穩(wěn)定性呈正相關(guān)。CRP是一種分子量約為105 000的γ球蛋白，是一種非特異性炎性標(biāo)志物，對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。急性心肌梗死患者CRP水平升高，且增高的程度和持續(xù)的時(shí)間與心肌損傷密切相關(guān)。Gruzdeva 等[6]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死合并2型糖尿病患者血清CRP和白介素(IL)-6水平較急性心肌梗死無(wú)糖尿病患者明顯升高，發(fā)病12 d后，其水平仍分別是無(wú)糖尿病者的12.5倍和2.4倍。研究表明，心肌梗死常伴有炎癥激活及胰島素抵抗，非特異性炎性因子如CRP和IL-6可能導(dǎo)致胰島素抵抗的形成[6]。本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)心可舒組、非心可舒組血清MMP-9和CRP水平與對(duì)照組比較均升高，表明急性心肌梗死患者血清MMP-9和CRP水平明顯升高。

心可舒片是運(yùn)用中醫(yī)理論由三七、丹參、木香、葛根、山楂等中藥研制而成的中藥復(fù)方制劑,具有活血化瘀,行氣止痛等功能,對(duì)治療胸痹心痛,即冠心病心絞痛有確切療效。心可舒片具有降脂、抗栓、改善微循環(huán)、增加冠脈血流量、增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體及ATP酶活性等作用[7]。沈慶樂(lè)等[8]對(duì)急性冠脈綜合征患者干預(yù)治療后，應(yīng)用心可舒治療4周發(fā)現(xiàn)趨化因子和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平均明顯降低。本研究結(jié)果顯示,心可舒組入院28 d血清MMP-9和CRP水平均降低，與非心可舒組比較有差異，提示心可舒有可能通過(guò)降低MMP-9和CRP水平、抑制炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、改善心室重構(gòu)的作用。心可舒組入院14 d血清MMP-9水平和CRP水平與非心可舒組比較無(wú)差異，其原因可能與服用時(shí)間短有關(guān)。

本研究不足之處：(1)樣本數(shù)量偏少、臨床觀察時(shí)間偏短；(2)未對(duì)其他炎性因子如IL-3、熱休克蛋白(HSP)等予以研究。對(duì)于心可舒對(duì)2型糖尿病合并急性心肌梗死的影響，今后還需要大樣本研究來(lái)予以證實(shí)，同時(shí)還需要對(duì)其他炎性因子的變化給予關(guān)注。

1 劉可征，徐立松.依那普利與纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者基質(zhì)金屬蛋白酶-9及左室重構(gòu)的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(5)：1650.

2 張愛(ài)新，逯茗.米力農(nóng)治療充血性心力衰竭的療效及血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的變化[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(7)：1151.

3 Kuliczkowski W,Urbaniak J,Hallén J,et al.Matrix metalloproteinases and the activity of their tissue inhibitors in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty[J].Kardiol Pol,2013,71(5):453-463.

4 Zayani Y,Allal-Elasmi M,Jacob MP,et al.Peripheral blood levels of matrix and inflammatory mediators are elevated in Tunisian patients with acute coronary syndromes[J].Clin Lab,2013,59(1/2):169-175.

5 Camp TM，Tyagi SC，Senior RM，et al.Gelatinase B(MMP-9)an apoptotic factor indiabetic transgenic mice [J].Diabetologia,2003,46(10):1438-1445.

6 Gruzdeva O,Uchasova E,Dyleva Y,et al.Insulin resistance and inflammation markers in myocardial infarction[J].J Inflamm Res,2013,17(6):83-90.

7 蒯明俊，陳延緒，楊秀英，等.心可舒片對(duì)冠心病血液黏度和血小板的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(9):1122-1123.

8 沈慶樂(lè),張存琪,林美明,等.心可舒對(duì)急性冠脈綜合征干預(yù)治療后趨化因子和高敏C反應(yīng)蛋白的變化[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(1):12-13.