瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊的療效臨床隨機(jī)對(duì)照研究

陳 曉，楊 敏，付 睿，付 研

頸動(dòng)脈粥樣硬化是公認(rèn)的缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，而易損粥樣硬化斑塊的破裂是栓子的主要來(lái)源之一，所以對(duì)于此類(lèi)斑塊的早期識(shí)別和積極治療是防治缺血性腦卒中的重要策略之一。血脂異常參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，降低血清總膽固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，能預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和發(fā)展[1]。本研究采用瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊患者，探討其對(duì)斑塊的作用和缺血性腦卒中的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2011年10月北京同仁醫(yī)院門(mén)診及住院頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊患者160例，均根據(jù)彩色多普勒超聲檢查結(jié)果確診，排除：(1)肝腎功能不全、惡性腫瘤、心功能Ⅲ級(jí)以上者；(2)不配合治療、不能定期復(fù)查者；(3)因藥物不良反應(yīng)無(wú)法完成療程者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，各80例。兩組患者的性別、年齡、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死)、吸煙率、飲酒率間有可比性(P>0.05，見(jiàn)表1)。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用Philip IE33 彩色多普勒超聲診斷儀，10 mHz線陣式探頭，由同一醫(yī)生操作測(cè)量，取頸動(dòng)脈長(zhǎng)軸切面，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，并觀察有無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及斑塊位置、大小、形態(tài)。以局部回聲結(jié)構(gòu)突出管腔厚度>1.5 mm定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。斑塊面積(mm2)=最長(zhǎng)徑與最大厚度的乘積。

按照斑塊的超聲回聲特征，將斑塊分為低回聲斑塊、混合回聲斑塊和強(qiáng)回聲斑塊。易損斑塊超聲檢查的特點(diǎn)為纖維帽較薄，脂質(zhì)核較大，病變偏心，有潰瘍，易于破裂及形成血栓的斑塊[1]。分別于治療前、治療6個(gè)月和12個(gè)月后各檢測(cè)1次頸動(dòng)脈超聲。

1.2.2 治療方法 對(duì)照組患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d。研究組患者口服瑞舒伐他汀片10 mg/次，1次/d；普羅布考片500 mg/次，2次/d。療程均為12個(gè)月。合并疾病的常規(guī)治療不變，停用其他降脂、抗氧化藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前及治療6個(gè)月、12個(gè)月后兩組患者的頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積、易損斑塊檢出率及血脂〔TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C〕水平的變化；記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較 治療前兩組患者頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療6個(gè)月后，兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12個(gè)月后，兩組患者頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 血脂水平比較 治療前兩組患者血脂水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月及12個(gè)月后，兩組患者TC、LDL-C水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 治療12個(gè)月，對(duì)照組和研究組患者腦梗死發(fā)生率分別為5.0%(4/80)和1.2%(1/80)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.367)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值

表2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積及易損斑塊檢出率比較

注：IMT=內(nèi)膜中層厚度；*為χ2值

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油；HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

2.4 不良反應(yīng) 研究組患者中，胃腸道癥狀(便秘、腹脹、消化不良)16例(20.0%)，多于服藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，繼續(xù)服藥3周后好轉(zhuǎn)；轉(zhuǎn)氨酶升高7例(8.8%)，經(jīng)保肝藥物治療后肝功能恢復(fù)正常；新發(fā)糖尿病5例(6.2%)，加用口服降糖藥治療后血糖控制良好；彌漫性肌痛、肌肉觸痛、肌酸磷酸激酶增高5例(6.2%)，對(duì)癥治療后癥狀消失。

對(duì)照組患者中，胃腸道癥狀(便秘、腹脹、消化不良)12例(15.0%)，繼續(xù)服藥3周后好轉(zhuǎn)；轉(zhuǎn)氨酶升高5例(6.2%)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失；新發(fā)糖尿病4例(5.0%)，均加用口服降糖藥治療后血糖控制良好；彌漫性肌痛、肌肉觸痛、肌酸磷酸激酶增高3例(3.8%)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失。兩組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.693，P=0.405；χ2=0.360，P=0.548；Fisher確切概率法，P=1.000，P=0.719)。

9例新發(fā)糖尿病患者腦梗死發(fā)生率為11.1%(1/9)，未發(fā)生糖尿病的患者腦梗死發(fā)生率為2.6%(4/151)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.254)。

3 討論

動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是指斑塊內(nèi)活動(dòng)性炎癥、有薄的纖維帽和大脂質(zhì)核心、內(nèi)皮細(xì)胞脫落伴表層血小板聚集、裂隙斑塊與受損斑塊以及導(dǎo)致嚴(yán)重狹窄的斑塊[2-3]。有研究顯示：易損粥樣硬化斑塊是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-6]，近年來(lái)對(duì)于易損粥樣硬化斑塊有效治療的研究已經(jīng)成為臨床研究的重點(diǎn)方向，所以如何快速逆轉(zhuǎn)易損粥樣硬化斑塊對(duì)于減少腦梗死的發(fā)生尤為重要。

瑞舒伐他汀是一種選擇性羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，通過(guò)調(diào)脂作用及調(diào)脂外作用多途徑對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化[7-8]，同時(shí)能起到穩(wěn)定和消退斑塊的作用，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[9-10]。高麗君等[11]研究顯示：瑞舒伐他汀能夠減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的厚度，具有促進(jìn)頸動(dòng)脈軟斑塊趨于穩(wěn)定的作用，可以使74.5%的軟斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橛舶邏K，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化病變的程度。普羅布考主要通過(guò)其抗氧化作用、降低TC和低密度脂蛋白(LDL)水平、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎作用、穩(wěn)定和消退動(dòng)脈硬化斑塊等多方面機(jī)制起到抗動(dòng)脈硬化的作用[12-14]。李鵬等[15]研究顯示：聯(lián)合使用普羅布考和阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊6個(gè)月后，頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積均較單用阿托伐他汀組明顯改善，提示聯(lián)合使用普羅布考和阿托伐他汀在抗頸動(dòng)脈硬化和消除斑塊方面有顯著的協(xié)同作用。趙曉輝等[16]研究顯示：阿托伐他汀和普羅布考聯(lián)合治療組不穩(wěn)定斑塊積分較阿托伐他汀組顯著下降，而穩(wěn)定斑塊積分無(wú)顯著變化，考慮聯(lián)合治療對(duì)不穩(wěn)定斑塊作用更為顯著。以上文獻(xiàn)報(bào)道均為阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療研究，而瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

本研究采用瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊，結(jié)果顯示：治療6個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療者頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積較單用瑞舒伐他汀治療者顯著減小，易損斑塊的檢出率(67.5%)也較單用瑞舒伐他汀治療者(81.2%)顯著降低；治療12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療者的頸動(dòng)脈IMT亦較單用瑞舒伐他汀治療者顯著減少，且易損斑塊的檢出率進(jìn)一步降低。說(shuō)明長(zhǎng)期的聯(lián)合治療對(duì)頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊的效果更佳。治療12個(gè)月內(nèi)，研究組腦梗死發(fā)病率(1.2%)顯著低于對(duì)照組(5.0%)，說(shuō)明積極聯(lián)合治療可以降低頸動(dòng)脈易損粥樣斑塊所致的腦梗死。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月和12個(gè)月后，瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療者血TC、LDL-C水平均顯著低于單用瑞舒伐他汀治療者，而兩組患者治療后TG、HDL-C水平均無(wú)差異。說(shuō)明瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療可以明顯降低TC和LDL-C水平，而對(duì)TG、HDL-C水平無(wú)顯著影響。

本研究中兩組患者在治療后1～4周開(kāi)始出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但兩組各種不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，而且所有不良反應(yīng)均經(jīng)相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)。另外，新發(fā)糖尿病患者12個(gè)月內(nèi)腦梗死發(fā)生率與未發(fā)生糖尿病的患者比較無(wú)差異，考慮他汀類(lèi)藥物治療后的新發(fā)糖尿病并未增加患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療頸動(dòng)脈易損粥樣硬化斑塊，可以快速降低TC、LDL-C水平和逆轉(zhuǎn)斑塊，長(zhǎng)期治療會(huì)取得更好的療效。但注意在臨床治療中監(jiān)測(cè)并及時(shí)發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，以便及時(shí)給予相應(yīng)治療。

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