進展期胃癌術(shù)后奧沙利鉑早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的臨床觀察

崔海濱，葛懷娥，白希永，臧春霞，張媛媛

目前我國臨床診治的胃癌中進展期胃癌約占70%，而術(shù)后局部復發(fā)及腹膜轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預后的重要因素。同時，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移也是進展期胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式和致死原因[1]。國內(nèi)應用腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療防治腹腔內(nèi)的腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，得到了肯定的效果[2]。本研究應用奧沙利鉑早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年3月—2009年3月我院收治的可根治性切除的進展期胃癌患者86例為研究對象。入組標準：(1)術(shù)前均行腹部CT檢查及術(shù)前評估排除已有遠處轉(zhuǎn)移或無法切除患者；(2)無新輔助放、化療史；(3)肝腎功能、骨髓功能正常，無化療禁忌證；(4)術(shù)后根據(jù)石蠟病理，并參照2010年美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)(第7版)TNM分期標準進行分期，選擇ⅢA期及ⅢB期患者。排除標準：合并糖尿病患者。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為兩組，對照組43例，其中男20例，女23例；年齡36～74歲，平均57歲；ⅢA期24例，ⅢB期19例；高、中分化腺癌13例，低、未分化腺癌21例，黏液腺癌、黏液細胞癌9例。治療組43例，其中男19例，女24例；年齡39～72歲，平均56歲；ⅢA期26例，ⅢB期17例；高、中分化腺癌14例，低、未分化腺癌19例，黏液腺癌、黏液細胞癌10例。兩組性別、年齡、TNM分期、病理類型具有均衡性。兩組患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組患者胃癌術(shù)后2～3周行全身化療。治療組患者根據(jù)胃癌術(shù)后恢復狀況第1～2天開始行循環(huán)式腹腔熱灌注化療，術(shù)后1個月行全身化療。

1.2.1 治療儀器 吉林邁達公司生產(chǎn)的RHL-2000B型熱灌注化療機和該公司提供的一次性醫(yī)療專用循環(huán)管路。

1.2.2 術(shù)中置入熱灌注管 胃癌根治術(shù)中于兩側(cè)結(jié)腸旁溝、肝臟膈面及脾窩處各放置一根內(nèi)徑8 mm、外徑10 mm前端有多側(cè)孔的硅膠熱灌注導管，另于上腹壁下置一導管于臍旁引出。

1.2.3 熱灌注治療方法 根據(jù)患者胃癌術(shù)后恢復狀態(tài)，第1～2天開始行循環(huán)式腹腔熱灌注化療治療。1次/d，90 min/次，連續(xù)4 d。第1天、第4天應用奧沙利鉑100 mg/m2和0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液；第2天、第3天應用氟尿嘧啶 0.75 g和0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液，每天熱灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml以減輕腹膜反應。啟動灌注機循環(huán)泵及加熱系統(tǒng)，待溫度達38 ℃時，將循環(huán)管路以兩進三出的方式連接腹部各引流管，將熱灌注液循環(huán)式灌入腹腔。隨后繼續(xù)加溫，通過控溫系統(tǒng)使化療液在腹腔內(nèi)溫度穩(wěn)定在41～43 ℃并持續(xù)90 min。灌注過程中，患者行心電監(jiān)護，并根據(jù)情況隨時調(diào)控灌注機，并給予患者常規(guī)肌肉注射鹽酸哌替啶及地西泮，以提高患者耐受性，結(jié)束后腹腔內(nèi)保留1 000 ml的熱灌注液，其余放出體外。

1.2.4 全身化療方法 治療組術(shù)后1個月，對照組術(shù)后2～3周開始行全身化療，方案均為：紫杉醇 135 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑 20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天；替加氟 0.8～1.0 g靜脈滴注，第1～5天；每4周重復1次，共6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 毒副作用及并發(fā)癥 骨髓抑制情況、消化道毒副作用情況、切口感染情況、粘連性腸梗阻等。

1.3.2 復發(fā)及生存率 定期復查患者胃鏡、胸腹CT、腫瘤標志物等，了解患者術(shù)后2年內(nèi)腹腔內(nèi)復發(fā)情況和術(shù)后1、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件分析處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗和確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 毒副作用及并發(fā)癥 兩組患者均無手術(shù)死亡。兩組患者Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐、Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐、切口感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 復發(fā)率及生存率 治療組43例患者胃癌術(shù)后早期腹腔熱灌注化療均順利完成，術(shù)后1年時失訪1例，兩組患者2年內(nèi)復發(fā)率、術(shù)后3年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組術(shù)后1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 對照組與治療組復發(fā)率與生存率比較〔n(%)〕

3 討論

我國進展期胃癌在臨床上最為常見，進展期胃癌因腹腔種植引起的局部復發(fā)及轉(zhuǎn)移率高，5年生存率很低，單純手術(shù)治療難以達到滿意的療效，腹腔熱灌注化療可以通過有效清除腹腔脫離的癌細胞，防治腹腔局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]，近年來，國內(nèi)多家醫(yī)院開展了術(shù)中及術(shù)后腹腔熱灌注化療，延緩了胃癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高了患者生存率及生活質(zhì)量，取得了良好的效果[4-6]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者均無手術(shù)死亡，兩組患者出現(xiàn)的骨髓移植及消化道毒副作用多為Ⅰ～Ⅱ度，通過處理均可以使得灌注過程及全身化療順利結(jié)束。隨診觀察，治療組術(shù)后2年復發(fā)率明顯低于對照組，雖然術(shù)后1年生存率無明顯差異，但術(shù)后3年生存率明顯提高。早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療引起的毒副作用及并發(fā)癥，與傳統(tǒng)全身化療相比無差異，并且可以通過藥物控制得到緩解，與沈愛忠等[4]研究結(jié)果相似。目前腹腔熱灌注化療多數(shù)是在術(shù)中進行一次，其療效可能因治療次數(shù)的限制而受到影響，而且目前應用奧沙利鉑進行腹腔熱灌注不多見。本研究術(shù)中埋置4～5根引流管，使得灌注過程更加通暢，并采用第3代鉑類抗癌藥，術(shù)后早期進行熱灌注化療，1次/d，連續(xù)4 d的方法，理論上可以使更多的瘤細胞隨著沖刷帶出腹腔，并且可以使藥物在腹腔中更好地發(fā)揮作用。

進展期胃癌腹腔復發(fā)機制尚未完全闡明，一般認為可能與以下方面有關：(1)腹腔游離癌細胞的存在是發(fā)生腹腔復發(fā)的重要始動因素。(2)腹膜及腔內(nèi)臟器表面術(shù)中損傷，可增加腹腔游離癌細胞的種植及播散。(3)胃癌術(shù)后患者經(jīng)過麻醉及手術(shù)應激后免疫力低下，使得腹腔游離癌細胞得以逃脫抗腫瘤免疫系統(tǒng)的清除。腹腔熱灌注化療預防術(shù)后腹腔復發(fā)轉(zhuǎn)移的機制有：(1)大量腹腔灌液通過循環(huán)灌洗，稀釋游離腹腔癌細胞濃度，并將未來得及著床的癌細胞沖刷帶出腹腔。(2)溫熱可與化療發(fā)生協(xié)同作用，有研究表明溫熱作用可以增加腫瘤細胞對鉑類化療藥物的轉(zhuǎn)運及攝取，提高化療敏感度。(3)熱療可使癌細胞表面蛋白變性，改變細胞膜通透性，使藥物易于進入細胞內(nèi)充分發(fā)揮抗癌作用[7]。(4)熱灌注化療液經(jīng)腹膜吸收后通過門靜脈入肝，可清除門靜脈內(nèi)的癌細胞和防治肝轉(zhuǎn)移。

本研究中病例數(shù)仍較少，隨訪時間為3年，腹腔熱灌注化療的療效可能未完全體現(xiàn)，未能體現(xiàn)對患者5年生存率的影響，有待進一步隨訪觀察和研究。

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