POZ鋅指蛋白在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

梅竹 楊予濤 徐志卿

（首都醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，北京 100069）

POZ鋅指蛋白（poxvirus and zinc finger）以前也稱為BTB蛋白（broad complex，Tramtrack，Bricàbrac），最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)該類蛋白。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了200多個具有POZ結構域的蛋白，約占整個鋅指蛋白的5%-10%。POZ蛋白的各個成員主要作為一種轉錄抑制因子而存在，通過調節(jié)細胞的分化與增值，從而影響發(fā)育的進程。人類的基因組大約編碼60多個POZ鋅指蛋白，其中一些是腫瘤相關蛋白［1-3］。由于POZ蛋白在發(fā)育和細胞命運決定中的特殊作用，多年來一直受到研究者的關注。本文就調節(jié)生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生的5個POZ鋅指蛋白的相關研究進行綜述。

1 POZ鋅指蛋白的結構

POZ結構域是一個在進化上相當保守的結構域，從酵母到人都有POZ蛋白的分布。POZ鋅指蛋白的N-末端含有一個POZ結構域，C-末端含有一個或多個鋅指基序。POZ結構域一般由115-120個氨基酸組成，可以形成α-螺旋和β-折疊結構。50%左右的人類POZ蛋白中的保守氨基酸位于27位附近，同時這個區(qū)域中的15個氨基酸在60%以上的POZ鋅指蛋白中完全保守。

大多數(shù)POZ蛋白作為一種轉錄抑制物存在，它主要是通過POZ結構域招募一些轉錄輔阻遏物，如NcoR（核輔阻遏物），SMRT（視黃酸和甲狀腺激素受體沉默調節(jié)子），mSi3A和組氨酸去乙?；敢种葡嚓P基因的轉錄活性［4-6］。不同POZ蛋白對輔阻遏物的親合力不同，Bcl-6的POZ結構域與SMRT作用力很強，Kaiso蛋白只是選擇性的與NcoR作用，而HIC-1蛋白并不與上述兩個輔阻遏物相互作用［6，7］。POZ蛋白不僅可以表現(xiàn)轉錄抑制的活性，有時還能通過C端的鋅指基序與DNA結合，對染色質DNA進行修飾和重建，引起局部核小體的解旋和重塑從而達到轉錄激活作用［8］。

2 POZ鋅指蛋白在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

自從在果蠅中發(fā)現(xiàn)了POZ鋅指蛋白以來，在脊椎動物中也陸續(xù)分離得到了一些POZ鋅指蛋白，其中一些POZ鋅指蛋白對細胞的癌化進程和發(fā)育過程有著直接或間接的作用。目前，在人類的基因組中發(fā)現(xiàn)了一些參與發(fā)育和腫瘤發(fā)生的POZ蛋白，它們分別為早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（PLZF），B細胞淋巴瘤蛋白6（Bcl-6）、Pomemon（也稱為LRF因子）、癌超甲基化因子1（HIC-1）、范可尼貧血鋅指蛋白（FAZF）和Kaiso蛋白等。

2.1 PLZF在發(fā)育和腫瘤發(fā)生的作用

人類的PLZF基因定位在第11號染色體上。野生型的PLZF不僅可以通過抑制c-myc基因的轉錄而抑制腫瘤的產(chǎn)生，還可以引起細胞的生長抑制并使細胞處于靜止期。當t（11；17）（q23；q21）染色體易位后形成PLZF-RARα 和RARα-PLZF 融合基因時，將造成早幼粒細胞白血?。ˋPL）［9］。正常情況下，未融合的視黃酸受體α（RAR-α）可招募一些輔阻遏物抑制維甲酸信號的傳導。當視黃酸與RAR-α結合后，RAR-α釋放出輔阻遏物，從而激活依賴維甲酸的相關基因［10］。在APL患者中，由于突變的PLZFRAR-α融合體仍能募集一些轉錄輔阻遏物，如核輔阻遏物（NcoR）、組氨酸去乙?；?（HDAC1）、視黃酸和甲狀腺激素受體沉默調節(jié)子（SMRT）及Swi非依賴的3A蛋白［11，12］。在視黃酸出現(xiàn)時，它并不能完全解離阻遏物，從而影響RAR-α靶基因的表達，阻斷了造血細胞分化所必須的視黃酸通路，激活如cyclinD1 等細胞周期調控因子，最終對細胞凋亡和細胞周期以及DNA損傷修復產(chǎn)生影響［13，14］。此外，PLZF-RAR-α的同源二聚體和多聚體還能加速p53蛋白的降解而抑制p53蛋白的抑癌活性，導致細胞的腫瘤化［15，16］。因此，利用人工設計合適的肽段抑制PLZF-RAR-α同源二聚體的形成，可為APL患者的治療提供新的途徑。

PLZF在調節(jié)發(fā)育上也有著十分重要的作用。利用同源重組敲掉PLZF的第二外顯子，純合小鼠全部表現(xiàn)為后肢骨骼缺陷，而前肢缺陷發(fā)生率則只有5%，且局限于端骨。PLZF還可以通過調節(jié)同源盒HOX基因和BMP7基因的表達控制四肢近端和遠端結構前后軸向的形成，從而保證生物在正常的位置形成正常形態(tài)的軀干、肢體、頭顱等器官［17，18］。研究發(fā)現(xiàn)，敲除PLZF的純合小鼠與雜合小鼠以及對照小鼠相比，其睪丸變小，成年期精原細胞漸漸消失，精子的形成過程發(fā)生阻斷［19］。此外，PLZF可以通過拮抗mTORC1而調節(jié)生殖前體細胞的自我更新［20］。最近的研究還發(fā)現(xiàn)PLZF還可以調節(jié)脂肪的形成［21］。

2.2 BCL6在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Bcl-6 基因也稱LAZ3或Bcl-5 基因，編碼分子量為92-98 kD 的蛋白，屬于POZ蛋白家族的成員，也是一個轉錄抑制因子。該基因在生發(fā)中心B細胞和有生發(fā)中心B細胞表型的淋巴瘤細胞中高表達。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中Bcl-6 常發(fā)生重排、微缺失和點突變等突變。研究發(fā)現(xiàn)，在35%的彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，BCL6基因在不同染色體中都有易位現(xiàn)象。由于易位經(jīng)常發(fā)生在BCL6基因的5'端非編碼區(qū)，導致BCL6基因常常整合在異源啟動子下游，如免疫球蛋白啟動子，從而引起該基因的表達發(fā)生變化，影響一系列重要的癌基因、抑癌基因以及重要的免疫系統(tǒng)發(fā)育基因的表達，從而擾亂了B細胞淋巴庫的平衡［22］。

在利用轉基因小鼠模型來模擬t（3；14）（q27；q32）在DLBCL中易位的研究中發(fā)現(xiàn)，BCL6突變的轉基因小鼠生發(fā)中心形成加速，同時后生發(fā)中心分化功能出現(xiàn)紊亂，從而導致總的免疫球蛋白含量的降低。同時，13%含有相同易位的BCL6轉基因小鼠自發(fā)形成淋巴瘤，同時淋巴瘤發(fā)生幾率在受到ENU（一種造成DNA點突變的烷化劑）誘導的情況下大大增高［23，24］。由于BCL6的易位是造成BCL發(fā)病機理的原因，因此，阻止BCL6不當?shù)谋磉_或者降低BCL6的表達是治療BCL主要手段之一。目前，利用人工設計一些小肽抑制BCL6介導的轉錄或影響B(tài)CL6和輔阻遏物的作用已經(jīng)有成功的報道［25，26］。

生發(fā)層是B細胞增殖、成熟和T-細胞依賴性抗原表位形成的中心。研究發(fā)現(xiàn)，BCL6缺陷的小鼠表現(xiàn)為生長遲滯、壽命短、有嚴重的炎癥性疾病和生發(fā)層形成能力大大減弱等免疫缺陷。同時，研究還表明BCL6能抑制生發(fā)中心B細胞向末端分化B細胞的分化。微列陣研究也表明，生發(fā)層的B細胞中BCL6可以影響參與淋巴細胞的激活和分化、炎癥反應，以及細胞周期的進程，是生發(fā)中心的重要調節(jié)因子［27，28］。有趣的是，與PLZF缺陷的小鼠相比，BCL6缺陷的小鼠雙核精子的數(shù)目明顯減少，精母細胞在中期I時細胞凋亡程度增大，同時BCL6也可調節(jié)細胞編程死亡蛋白基因（PDCD2）的表達［29］。因此，BCL6具有獨特的免疫學和生殖學功能。

2.3 HIC-1在發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

HIC基因是由于其處于p53基因的臨近位置而被發(fā)現(xiàn)，它的超甲基化將導致在腫瘤細胞的表達水平降低［30，31］。研究發(fā)現(xiàn)，HIC-1缺失的純合小鼠在胚胎期或圍產(chǎn)期死亡，雜合的HIC-1小鼠呈現(xiàn)一系列性別依賴的惡性腫瘤，即雄性小鼠癌化程度高，而雌性小鼠僅發(fā)生一些肉瘤和淋巴瘤［32］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在HIC和p53同時缺失的小鼠比單獨缺失p53的小鼠發(fā)生腫瘤的幾率大大增高［33］。

HIC-1主要是通過HIC-1與SIRT1行成的復合體來調控制腫瘤發(fā)生的，即HIC-1-SIRT1通過與SIRT1啟動子的結合而抑制SIRT1的轉錄。正常情況下，SIRT1沒有被乙?；?，一旦被乙酰化將抑制p53基因的活性。HIC-1缺陷的細胞能夠抵抗DNA損傷誘導和p53介導的凋亡，同時p53也可以增強HIC-1的轉錄。隨著年齡的增長和外在環(huán)境的變化，HIC-1可能會發(fā)生缺失，從而導致SIRT1水平的升高，將會抑制P53的生長控制和凋亡功能，最終導致細胞的增生失控［34］。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，HIC-1啟動子區(qū)域的甲基化與結腸癌的發(fā)生有著密切關系［35］。

Miller-Dieker綜合癥是第17條染色體中的HIC-1基因缺失所致。HIC-1缺陷將導致大腦無腦回，特殊的顏面缺陷，同時HIC-1缺陷的小鼠一般在圍產(chǎn)期死亡，并呈現(xiàn)發(fā)育的缺陷，包括發(fā)育滯后，矮小，顱面缺損等［36］。因此，作為一抑癌基因，HIC-1也具有重要的發(fā)育學意義。

2.4 Kaiso在生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Kaiso是第一個與Src蛋白激酶和細胞黏附連環(huán)蛋白p120ctn結合的POZ鋅指蛋白，是Rho-GTPase和細胞黏附連環(huán)蛋白的調節(jié)因子［37］。像其他POZZF蛋白一樣，Kaiso蛋白在N端存在一個POZ結構域，C端存在3個C2H2鋅指結構。Kaiso的鋅指結構不僅能識別非甲基化CpG區(qū)，也可以識別甲基化的CpG區(qū)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Kaiso主要通過其C端的鋅指結構及附近基序識別基化的CpG區(qū)［38］。

Kaiso可以抑制由β-catenin介導Wnt途徑的中下游靶基因MMP7的表達，從而在調控腫瘤遷移過程中起到重要作用［39］。同時，Kaiso還可能以甲基化依賴的方式與抑癌基因CDKN2A啟動子的甲基化區(qū)域結合，從而抑制抑癌基因的表達［40］。近期的研究發(fā)現(xiàn)，p120ctn可以調節(jié)Kaiso在肺癌細胞中的分布，以磷酸化依賴的方式加強p120ctn和Kaiso結合，進而增強肺癌細胞的侵襲性［41］。

Kaiso蛋白在脊椎動物的發(fā)育中也起到十分重要的作用。Kaiso缺陷的非洲爪蟾的胚胎在原腸胚形成過程中胚孔的關閉和聚合階段出現(xiàn)障礙。與此同時，研究還發(fā)現(xiàn)Kaiso缺陷的非洲爪蟾胚胎中還伴隨Wnt11蛋白的表達增高［42］。如果wnt途徑被異常激活，將導致β-catenin誘導的雙軸胚胎的形成［43］。但有Kaiso缺陷的小鼠能夠成活并且健康的生長，并沒有出現(xiàn)腫瘤。研究者推測可能在有Kaiso缺陷的小鼠中，ZBTB4通過特異的識別Kaiso的結合位點和甲基化的CPGS位點，從而補償Kaiso的功能使小鼠保持正常表型［44］。因此，Kaiso是wnt途徑中一個十分保守的調節(jié)因子［45］，參與脊椎動物的發(fā)育過程。

2.5 Pokemon在生物體發(fā)育和腫瘤發(fā)生中的作用

Pokemon是最新被鑒定功能的POZ鋅指蛋白，最早被稱為FBI-1，隨后也被稱為LRF，也被稱作ZBTB7A。Pokemon蛋白是抑癌基因p19ARF的調節(jié)因子，它通過與p19ARF啟動子上多個結合位點的結合，參與對Pokemon基因介導的負調控。此外，Pokemon蛋白也可以負調控p53蛋白的活性。如果在小鼠胚成纖維細胞中敲除Pokemon基因，將會抑制不同組合原癌基因（Mys，H-rasV12）和T-抗原對其的轉化。此外，反轉錄病毒介導的Pokemon的過量表達，在施加Mys，H-rasV12，T-抗原后，將會導致小鼠胚成纖維細胞在軟瓊脂中集落的形成。同時，如果在小鼠中過量表達Pokemon基因，也能明顯促進未成熟T細胞和B細胞向瘤的轉化［46］。

近年來，人們對Pokemon的表達和調節(jié)靶基因表達的機制進行了一系列的研究發(fā)現(xiàn)，Pokemon除了在淋巴瘤中高表達外，還在乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤和神經(jīng)膠質瘤等腫瘤中高水平表達［47-50］。Pokemon除了抑制p53通路外，也可以通過競爭結合轉錄因子Sp1并招募負調節(jié)因子而抑制抑癌基因Rb的表達［51］。此外，Pokemon能通過增強Survivin基因的表達而促進乳腺癌的進一步惡化［52］。研究發(fā)現(xiàn)，過量表達Pokemon可以增加前列腺癌細胞PC-3的增殖，而表達Pokemon的siRNA可降低PC-3的細胞的增殖［53］。因此，Pokemon是一個獨特的原癌基因和腫瘤發(fā)生的調節(jié)因子。

Pokemon蛋白在脊椎動物的發(fā)育中也起到十分重要的作用。研究表明，Pokemon可以調節(jié)cyclin A和E2F-4的表達而控制細胞增生與分化，進而調節(jié)脂肪前體細胞的分化和脂肪的形成［54］。也有研究表明，敲除Pokemon不僅導致小鼠胚胎的死亡，而且也可損害多種組織細胞的進一步分化［47］。

3 結語

POZ鋅指蛋白的發(fā)現(xiàn)距今已有20多年了，期間POZ鋅指蛋白的功能被不斷的豐富和發(fā)展，然而POZ鋅指蛋白作用的分子機制并不清楚。因此，研究 POZ鋅指蛋白轉錄后修飾，以及上游調控網(wǎng)絡的組成將會為其分子機制的闡明提供契機，同時為相關疾病的臨床治療提供理論基礎。

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