重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床觀察

熊建功 池淑紅 楊學輝

（1.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院藥劑科 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院風濕免疫科 銀川 750004）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎性疾病，主要侵犯骶髂關節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節(jié)，并可伴發(fā)關節(jié)外表現。近幾十年來，使用傳統的抗風濕藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和改善病情抗風濕藥（DMARDs）治療AS雖然顯示出了一定的療效，但仍有相當一部分患者治療效果不理想。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）是一種生物制劑，它通過拮抗腫瘤壞死因子受體，以靶向治療影響發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗炎作用。國外已有研究表明其治療AS具有很好的安全性及有效性[1]。為觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）治療AS患者的有效性及安全性，將寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院2007年1月-2011年12月治療的活動性AS患者使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（依那西普）治療和傳統DMARDs治療的AS患者臨床療效及安全性進行分析總結。

1 對象與方法

1.1 對象及分組

2007年1月-2011年12月，在寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院風濕免疫科接受治療的活動性強直性脊柱炎患者56例?；颊呷脒x條件：年齡18～48歲；診斷均符合1984年修訂的紐約標準，所有患者治療前行卡介菌純蛋白衍生物（PPD）試驗及胸部X線片或胸部CT檢查以排除活動性結核；行乙肝全套、HBV-DNA、肝功能檢查，排除活動性乙型病毒性肝炎；同時排除其他活動性感染、心臟功能不全、消化性潰瘍等疾病，既往無磺胺類藥物過敏史；血常規(guī)、肝功能和腎功能正常。將56例患者隨機分為治療組與對照組。

1.2 藥物劑量及用法

治療組28例患者均給予依那西普（商品名益賽普，上海中信國健藥業(yè)股份有限公司生產）50 mg/周，皮下注射，每周1次或每周分2次給藥，療程12周；對照組28例患者均給予 DMARDs聯合治療：甲氨蝶呤（MTX）10～15 mg，口服，每周1次,柳氮磺吡啶腸溶片（SASP）1.5～2.0 g/d,分2次口服；兩組患者均同時給予非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療：雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，每日1～2次，或醋氯芬酸片100 mg，每日2次，飯后服，疼痛緩解后停用。

1.3 療效評價指標

在12周時評價腰痛發(fā)生率、腰部晨僵時間、實驗室炎癥反應指標，包括BASDAI評分、BASFI評分、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白濃度（CRP）、血小板計數（PLT）等。

1.4 藥物安全性評價

定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，隨時記錄觀察期間發(fā)生的不良事件。

1.5 統計學處理

采用SPSS 11.5軟件包進行數據統計學處理，計量資料采用(±s)表示，治療前后的計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用x2檢驗，不符合檢驗條件采用非參數檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

治療組患者男25例、女3例；對照組患者男26例、女2例；兩組年齡18～48歲；病程2～23年，平均7.5年；兩組間年齡、性別、病程及病情活動度均相匹配。

2.2 腰痛的變化

兩組患者治療12周后，腰痛發(fā)生率、晨僵時間均較治療前改善，治療組改善更顯著（表1）。

2.3 BASDAI、BASFI評分

兩組患者治療12周后，ASDAI、BASFI評分均有所改善，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組改善更顯著（表1）。

2.4 炎性指標的變化

兩組患者治療12周后，炎性指標ESR、CRP和PLT均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組改善更顯著（表1）。

表1 兩組治療前后相關指標變化

2.5 藥物使用情況

因疼痛緩解停用NSAIDs的情況：依那西普治療2周時，停藥5例；治療4周時，停藥16例；治療8周時，全部停用。對照組治療4周時，停藥4例；治療8周時，停藥7例；治療12周時，停藥15例。

2.6 安全性評價

本研究治療和隨訪過程中患者未出現結核和乙型肝炎病毒及其他嚴重感染，有1例患者出現注射部位輕度紅腫，2～3 d后自行緩解。2例次上呼吸道感染,停藥1～2周后好轉。2例出現肝功能輕度異常，加用護肝治療2周后肝功能恢復正常，未停用依那西普。

3 討論

強直性脊柱炎是一種慢性炎癥性的風濕性疾病，主要以潛在破壞脊柱和骶髂關節(jié)并引起慢性疼痛為主要特征。由于AS發(fā)病早、病程長，患者承受著與類風濕關節(jié)炎患者相似的痛苦，生活質量下降。多年來臨床上一直應用NSAIDs和DMARDs （如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤等）來控制強直性脊柱炎病情進展，這些藥物對外周關節(jié)病變療效明顯，但對中軸病變效果不佳。

已有證據表明TNF-α與AS密切相關：TNF-α在AS患者的血清、關節(jié)滑液及骶髂關節(jié)中表達增高，小鼠AS模型也測出了這一結果[2]。TNF-α在AS及其他脊柱關節(jié)炎發(fā)病機制中的作用日益受到重視，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機制為競爭性地與血液中TNF-α結合，阻斷TNF-α和細胞表面TNF受體結合，降低其活性，因此能迅速改善炎癥反應，從而達到減輕癥狀、控制病情發(fā)展的目的。美國FDA于2003年批準了依那西普用于治療AS，該藥是第一種獲準用于治療AS的生物制劑。有隨機對照試驗[3-4]顯示，患者在接受了依那西普的治療后癥狀得到顯著改善。

本研究對依那西普治療強直性脊柱炎的臨床療效和安全性進行了臨床觀察，結果顯示，使用依那西普的患者腰痛顯著減輕，腰背部晨僵時間明顯縮短，BASDAI和BASFI評分顯著改善，ESR和CRP亦有明顯降低，與對照組的差異有統計學意義。本研究結果表明，依那西普治療強直性脊柱炎的效果明顯優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，并且治療組起效快，與對照組比較有顯著差別（P＜0.05）。治療過程中，患者不良反應以上呼吸道感染為主（治療組2例，對照組無），發(fā)生率低，短期內恢復，對后續(xù)治療無明顯影響，與Rychly等[5]報道相似，注射部位反應不需特殊處理會自行消退。本研究結果與國內李少紅等[6]的研究相似，均證明依那西普治療強直性脊柱炎具有良好有效性和耐受性，不良反應均較輕。

綜上所述，依那西普治療強直性脊柱炎臨床療效顯著，能在短期內（2～4周）即可顯著改善AS癥狀，且短期內安全性良好，為強直性脊柱炎的治療開辟了新的領域，但其長期療效尤其是對中軸關節(jié)病變的抑制作用及安全性有待進一步臨床觀察。

參考文獻

[1] Baraliakos X, Braun J. Spondyloarthritides[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2011, 25(6): 825-842.

[2] Braun J, Bollow M, Neure L,et a1. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum, 1995, 38(4): 499-515．

[3] Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha[J]. N Engl J Med, 2002, 346(18): 1349-1356.

[4] Brandt J, Khariouzov A, Listing J. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum, 2003, 48(6): 1667-1675.

[5] Rychly DJ, Dipiro JT. Infections associated with tumor necrosis factor alpha antagonists[J]. Pharmacotherapy, 2005,25(9): 1181-1192．

[6] 李少紅, 馬彬, 譚繼英, 等. 依那西普治療強直性脊柱炎的系統評價[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2009, 9(4): 423-429.