慢性腎臟病患者腎性貧血治療中的幾點(diǎn)思考

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者的主要并發(fā)癥之一，也是影響患者生活質(zhì)量的主要因素之一，同時(shí)血紅蛋白(Hb)的水平與CKD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)。目前，腎性貧血的治療已有很大進(jìn)展，CKD患者的Hb達(dá)標(biāo)率明顯提高，貧血癥狀改善，但在腎性貧血的臨床治療過程中仍有許多問題值得關(guān)注和探討。當(dāng)前指南中推薦的Hb靶目標(biāo)值范圍較狹窄，實(shí)際治療中很難達(dá)到，此范圍是否最合適？影響Hb波動(dòng)性的因素有哪些，如何避免？造成促紅細(xì)胞生成素低反應(yīng)性的影響因素有哪些，如何干預(yù)？

腎性貧血治療的靶目標(biāo)

不同國家和地區(qū)腎性貧血治療的靶目標(biāo)存在一定差異。2007年,K/DOQI指南中腎性貧血治療的目標(biāo)值為Hb 110～120 g/L。我國2010版腎性貧血治療專家共識(shí)推薦Hb目標(biāo)值110～120 g/L，建議不超過130 g/L。2012年,KDIGO指南建議使用促紅細(xì)胞生成素生成藥物(ESA)維持Hb濃度不應(yīng)>115 g/L(未分級(jí))；對(duì)所有患者推薦不應(yīng)試圖使用ESA將Hb濃度升高>130 g/L(1A)。

上述靶目標(biāo)雖然對(duì)腎性貧血治療具有重要指導(dǎo)作用，但無論哪種指南均將Hb目標(biāo)值范圍劃定過于狹窄，臨床實(shí)踐中很難達(dá)到。不僅如此，最重要的是即便達(dá)到此目標(biāo)值也很難穩(wěn)定在這一范圍內(nèi)。臨床中，是否真的只有將Hb維持在這一狹窄范圍內(nèi)患者才能獲益，是否在這一范圍之外患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，有無更符合臨床實(shí)際的靶目標(biāo)值范圍？

近期發(fā)表在《Nat Rev Nephrol》關(guān)于CKD患者腎性貧血治療的綜述，對(duì)于Hb目標(biāo)值范圍有了新的認(rèn)識(shí)。薈萃分析顯示，CKD患者腎性貧血的Hb靶目標(biāo)為90～110 g/L，而非狹窄的110～120 g/L，可避免大劑量應(yīng)用ESA。因?yàn)镠b水平過高或ESA使用劑量過多均會(huì)增加患者的心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并增加血管通路的血栓形成概率。

因此，腎性貧血治療的靶目標(biāo)是盡可能應(yīng)用最低有效劑量的ESA，使Hb穩(wěn)定在90～110 g/L，不僅可減少輸血、改善患者疲乏等癥狀，同時(shí)避免了大劑量應(yīng)用ESA所帶來的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，減少心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Hb波動(dòng)性大

在腎性貧血的治療中發(fā)現(xiàn)，Hb普遍存在波動(dòng)性，特別是在應(yīng)用ESA后的患者Hb波動(dòng)性更大，而且這種波動(dòng)性大大增加了患者的心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此腎性貧血的治療除了要使Hb達(dá)標(biāo)外，更重要的是維持其穩(wěn)定性，減少波動(dòng)。任何影響紅細(xì)胞生成和ESA反應(yīng)性的因素都可能影響Hb波動(dòng)性，如藥物的作用機(jī)制和用藥方案，患者自身的臨床特點(diǎn)(年齡、并發(fā)癥、透析治療等)及是否合并鐵缺乏、感染、腫瘤等。

促紅細(xì)胞生成素(EPO)劑量調(diào)整主觀性強(qiáng)不合適的劑量調(diào)整增加Hb波動(dòng)。在ESA的使用方案上，初始治療期不建議短時(shí)間內(nèi)大劑量使用ESA以快速提升Hb水平，應(yīng)緩慢、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)。維持期應(yīng)根據(jù)患者目前的Hb水平和臨床特點(diǎn)，預(yù)測(cè)Hb可能的趨勢(shì)，及時(shí)調(diào)整ESA使用劑量和頻率，而非等待Hb脫離目標(biāo)范圍后才采取措施，調(diào)整劑量時(shí)幅度不宜過大，一般在25%左右。維持期選擇半衰期長的ESA，有利于減少藥物調(diào)整的次數(shù)，提高患者的依從性。

患者對(duì)于EPO反應(yīng)性不同有些患者敏感度高，而有些患者反應(yīng)性低。與EPO反應(yīng)低的患者相比，反應(yīng)性高的患者Hb波動(dòng)性更大。

其他原因鐵缺乏、感染、出血及炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成呈負(fù)面影響，造成Hb波動(dòng)。

因此，在腎性貧血的治療中應(yīng)重視Hb的變異性，并對(duì)其進(jìn)行合理地調(diào)控。提高監(jiān)測(cè)頻率，早期預(yù)見Hb變化的趨勢(shì)，針對(duì)Hb變異性的各種影響因素，及時(shí)予合理的干預(yù)措施，如及時(shí)調(diào)整ESA用量及頻率，改善各種可干預(yù)的臨床狀態(tài)，補(bǔ)充鐵劑、處理甲狀旁腺功能亢進(jìn)及治療感染等。同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者自身的情況，盡可能予個(gè)體化的治療。

EPO低反應(yīng)性

臨床上約15%的終末期腎病患者存在EPO低反應(yīng)性，影響ESA療效。因此我們要積極分析EPO低反應(yīng)性原因并加以糾正，這對(duì)于腎性貧血的治療具有非常重要的意義。

EPO低反應(yīng)性的主要原因是鐵缺乏。鐵是造血的必需原料，為使Hb達(dá)到目標(biāo)范圍，腎性貧血的患者需要比正常人更多的鐵儲(chǔ)備。2012年,KDIGO指南建議對(duì)于未接受鐵劑或ESA治療的成年CKD貧血患者，建議嘗試使用靜脈鐵劑治療；對(duì)于進(jìn)行ESA治療而未接受鐵劑的成人CKD患者，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≤30%，血清鐵蛋白≤500 ng/ml時(shí)建議使用靜脈鐵劑。靜脈補(bǔ)鐵療效可靠，能有效增加機(jī)體的鐵儲(chǔ)存及提高鐵利用率，改善機(jī)體對(duì)ESA的反應(yīng)性，減少ESA的用量。但應(yīng)用鐵劑治療時(shí)還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，定期進(jìn)行鐵狀態(tài)評(píng)估，避免發(fā)生鐵負(fù)荷過多，造成鐵在臟器的沉積、氧化損傷等。

EPO低反應(yīng)性的原因還包括透析不充分、感染/炎癥、慢性失血及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。因此，腎性貧血的治療過程中，應(yīng)積極尋找和糾正這些造成EPO低反應(yīng)性的因素，而非盲目的增加ESA劑量。

總之，CKD患者腎性貧血的治療需要轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)觀念，將Hb的目標(biāo)值應(yīng)維持在較合理的水平，應(yīng)更強(qiáng)調(diào)患者的臨床結(jié)局，而非一個(gè)狹窄的數(shù)據(jù)范圍本身。因此，在腎性貧血的治療中強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療方案，減少Hb波動(dòng)性，糾正EPO低反應(yīng)性影響因素，應(yīng)用最低有效劑量的EPO，避免過高Hb水平和大劑量ESA帶來的不良后果，從而提高CKD患者的生活質(zhì)量及生存率。