腸易激綜合征(IBS)動物模型研究綜述

方遠(yuǎn)書 張 輝 裘穎兒 （浙江省金華市食品藥品檢驗所動物中心 321000）

文獻(xiàn)綜述

腸易激綜合征(IBS)動物模型研究綜述

方遠(yuǎn)書 張 輝 裘穎兒 （浙江省金華市食品藥品檢驗所動物中心 321000）

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上最常見的功能性腸病，表現(xiàn)為腹痛和(或)腹部不適，與排便的次數(shù)或性狀相關(guān)。世界范圍內(nèi)，IBS患病率為5%～25%，歐美發(fā)病率高于其他地區(qū)[1]。我國人群中IBS的患病率為7.1%～13.6%，城市發(fā)病明顯多于農(nóng)村，患者以20～40歲中青年居多，女性多見[2]。IBS的治療的主要原則是生活調(diào)理，對癥處理等，同時輔以必要的心理治療。但迄今為止尚無一種方法或有肯定療效，因而本病病程遷延反復(fù)，造成極大的心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，形成一個重要的公共健康問題[3]。

1 IBS的病因及機制

IBS的病因可能是多因素涉及生物、心理和社會因素。內(nèi)臟感覺過敏作為IBS病理生理特征之一，被認(rèn)為是IBS腹部疼痛或不適的機制，IBS內(nèi)臟感覺過敏的確切機制不清楚，目前認(rèn)為可能是因為內(nèi)臟感覺神經(jīng)上行傳入通路或下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常所致。大腦和胃腸道之間有著密切的功能聯(lián)系，稱之為腦-腸軸(brain-gut axis)。近年來越來越多的研究表明，腦-腸軸失調(diào)可能會導(dǎo)致胃腸道功能紊亂，如IBS[4]，P物質(zhì)(substance P，SP)和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等腦腸肽與之相關(guān)。心理應(yīng)激時，腦-腸軸的多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素及其受體水平的改變也可能導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性的升高。其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin releasing factor，CRF)作為應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在介導(dǎo)應(yīng)激引起的胃腸道感覺及動力改變方面有重要作用。而神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種由機體自身分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，以往NGF多應(yīng)用于神經(jīng)細(xì)胞的保護和神經(jīng)損傷后的修復(fù)。近來發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子在疼痛的傳導(dǎo)及感知作用中也具有一定的作用。但CRF和NGF以及SPVIP等在IBS內(nèi)臟感覺過敏中的確切機制迄今未明。

2 IBS刺激因素分析

（1）目前IBS動物模型的刺激因素主要有3種類型：軀體應(yīng)激、心理應(yīng)激和綜合應(yīng)激(或混合應(yīng)激)。單一因素剌激產(chǎn)生的模型在模擬人IBS長期腹瀉與腹痛的復(fù)雜癥狀方面較為不足，因而以多因素聯(lián)合刺激產(chǎn)生IBS應(yīng)為主要方向，但究竟是否越多因素聯(lián)合刺激越接近人的腸易激綜合征特點，尚有疑問。（2）目前已確定很多病理生理因素可以擾亂正常的腦-腸軸的功能，其中應(yīng)激、慢性疼痛和免疫激活是最關(guān)鍵的因素[5]。心理應(yīng)激時改變腦腸相互作用(“腦-腸軸”)最終導(dǎo)致一系列廣泛的胃腸道疾病，包括炎癥性腸病，IBS和其他功能性胃腸疾病等。應(yīng)激對胃腸功能的效應(yīng)最主要體現(xiàn)在：胃腸道蠕動的改變；增加內(nèi)臟敏感性；胃腸道分泌的變化；增加腸道通透性；減弱胃腸道黏膜和黏膜血流量的再生能力；腸道菌群的負(fù)面影響。目前國外大鼠新生期結(jié)直腸刺激(CI)以及新生期母嬰分離(MS)是常用的用于研究慢性內(nèi)臟痛的兩種模型，而國內(nèi)應(yīng)用較少，多采用束縛、冰水灌胃等軀體應(yīng)激的方法，建立綜合應(yīng)激的動物模型則更符合IBS的實際情況。（3）盡管目前認(rèn)為IBS的發(fā)病與腦腸肽SP、SS(生長抑素)、VIP及細(xì)胞受體等密切相關(guān)[6]，但在IBS模型腦-腸軸互動機制中具體機制不明。CRF作為應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其功能的多樣性和選擇性是通過多種內(nèi)源性的配體及受體實現(xiàn)的，其中應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦及其他相關(guān)腦區(qū)釋放CRF，產(chǎn)生應(yīng)激誘導(dǎo)的腸超敏感，這可能是應(yīng)激導(dǎo)致IBS內(nèi)臟敏感性增高的主要機制之一。有研究結(jié)果證實：側(cè)腦室注射CRF-R1拮抗劑和CRF-R2激動劑后內(nèi)臟敏感性顯著降低[7]，可能由于CRF-R2信號通路激活，肥大細(xì)胞活化降低，5-羥色胺(5-HT)等多種生物活性物質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致結(jié)腸肌間神經(jīng)叢的胺能神經(jīng)通路被抑制，從而使結(jié)腸運動減弱，產(chǎn)生動力性腸梗阻所致。NGF是一種由機體自身分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，它具有多種生物學(xué)效應(yīng)并且在臨床得到廣泛應(yīng)用，以往NGF多應(yīng)用于神經(jīng)細(xì)胞的保護和神經(jīng)損傷后的修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子在疼痛的傳導(dǎo)及感知作用中也具有一定的作用[8]。NGF還是炎癥致痛的重要中介物質(zhì)，使機體對傷害性刺激的敏感性增加，同時參與外周炎性痛的發(fā)生，并與軀體及內(nèi)臟痛覺過敏有關(guān)。Delafoy等[9]研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、NGF、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)能獨立和(或)協(xié)同作用產(chǎn)生內(nèi)臟高敏感。Barreau等[10]實驗證實，CRF可促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放NGF。在新生期小鼠和母鼠隔離實驗中發(fā)現(xiàn)NGF在結(jié)腸組織中呈高表達(dá)分布，并且這種變化一直持續(xù)到成年。早期不良生活事件可以誘導(dǎo)神經(jīng)-內(nèi)分泌的變化及腦-腸軸的改變，促進(jìn)了IBS的發(fā)病。Gareau等[11]研究指出新生期小鼠與母鼠隔離后，在新生期和成年后均存在腸功能的改變及生物行為學(xué)改變，其機制考慮與CRF和NGF的作用有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)這兩種遞質(zhì)在腦組織和外周組織中均有表達(dá)。盡管新近發(fā)現(xiàn)IBS患者結(jié)腸粘膜有BDNF的高表達(dá)[12]，但是否與其內(nèi)臟高敏感有關(guān)仍不確定，推測CRF、NGF、BDNF均是促發(fā)幼鼠母嬰分離應(yīng)激后內(nèi)臟高敏感的重要介質(zhì)之一，但參與IBS的發(fā)病機制尚不清楚。

3 小結(jié)

IBS動物模型的刺激因素主要模擬病因有軀體應(yīng)激、心理應(yīng)激等，鑒于IBS病因的復(fù)雜性、病機的多重性，建立綜合應(yīng)激的動物模型理應(yīng)更符合IBS的實際情況。目前單一因素剌激產(chǎn)生的模型在模擬人IBS長期腹瀉與腹痛的復(fù)雜癥狀方面較為不足，因而以多因素聯(lián)合刺激產(chǎn)生IBS應(yīng)為主要方向，但究竟是否越多因素聯(lián)合刺激越接近人的IBS特點，還有待探討。

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1007-1733(2013)10-0089-02

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