可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1的研究進(jìn)展

何龍秀（綜述），蔡文訓(xùn)（審校）

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1的研究進(jìn)展

何龍秀（綜述），蔡文訓(xùn)*（審校）

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院ICU，廣東深圳 518036）

炎癥；膿毒癥；綜述文獻(xiàn)

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（triggering receptor expresses on myeloid cells，TREM）是新近發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥級(jí)聯(lián)放大密切相關(guān)的免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞及成熟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體1（soluble triggering receptor expresses on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM-1的可溶形式，通過(guò)ELISA檢測(cè)方法在血清、胸腔積液、肺泡灌洗液、痰、尿液等體液中可被檢測(cè)出，方法簡(jiǎn)便可靠。目前有大量臨床研究表明sTREM-1在細(xì)菌、真菌感染時(shí)其表達(dá)明顯增高，可作為一種診斷感染性炎癥的可靠指標(biāo)。本文就近年來(lái)sTREM-1在膿毒癥、胸腔積液、肺炎、急性胰腺炎、非感染性疾病等方面的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 TREM-1的分子生物基礎(chǔ)

1.1 TREM-1：TREM是近年發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于髓樣細(xì)胞的免疫球蛋白超家族活化受體。迄今為止已發(fā)現(xiàn)6個(gè)TREM家族成員，按其被發(fā)現(xiàn)順序，依次命名為T(mén)REM-1～TREM-6。其中TREM-1～TREM-4編碼具有潛在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白。而TREM-1與TREM-2的結(jié)構(gòu)有20％的同源性。人TREM-1編碼基因位于染色體6p21-1，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白，結(jié)合糖基后相對(duì)分子質(zhì)量為30 000。從結(jié)構(gòu)上看TREM-1可分為胞外域、跨膜域及胞漿域。胞外域?yàn)閂形，含194個(gè)氨基酸殘基的免疫球蛋白樣區(qū)域，跨膜域包含29個(gè)氨基酸殘基，胞漿域僅含5個(gè)氨基酸。其胞外功能區(qū)構(gòu)成一種“從頭到尾”模式的二聚體。它可能包含由等效抗體互補(bǔ)決定區(qū)結(jié)合環(huán)組成的2個(gè)獨(dú)立的配體結(jié)合部位，與自然殺傷細(xì)胞NKP44、白細(xì)胞受體MRF-3和多種免疫球蛋白受體有同源性。TREM-2包含一個(gè)含13個(gè)氨基酸的信號(hào)肽以及與之相接的154個(gè)氨基酸的胞外區(qū)，33個(gè)氨基酸的跨膜區(qū)30個(gè)氨基酸的胞質(zhì)區(qū)，胞外區(qū)中有2個(gè)半胱氨酸可能參與形成Ig-SF V形折疊的鏈內(nèi)二硫化鍵。TREM-3與TREM-1、TREM-2同源性分別為32％，20％。

1.2 產(chǎn)生機(jī)制、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及分布：TREM-1在炎癥反應(yīng)的觸發(fā)和放大過(guò)程中起著重要的作用。在胞外菌如革蘭陽(yáng)性細(xì)菌、革蘭陰性細(xì)菌或真菌的刺激下，髓樣細(xì)胞表面TREM-1的表達(dá)明顯上調(diào)并與其配體或單克隆抗體結(jié)合，隨后TREM-1胞尾區(qū)與DAP12以非共價(jià)鍵結(jié)合形成受體復(fù)合物（TREM-1/DAP12），從而導(dǎo)致DAP12胞內(nèi)區(qū)域的ITAM酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而促發(fā)多種下游介質(zhì)，從而引起促炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1p、白細(xì)胞介素6、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等和趨化因子如白細(xì)胞介素8單核細(xì)胞趨化蛋白1等的持續(xù)分泌以及髓過(guò)氧化物酶的釋放、炎癥部位中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞生存時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)也可抑制抗炎因子白細(xì)胞介素10的表達(dá)。在細(xì)胞內(nèi)部，TREM-1可誘發(fā)鈣離子轉(zhuǎn)移，使細(xì)胞表面信號(hào)相關(guān)激酶和磷脂酶c絡(luò)氨酸磷酸化，增強(qiáng)或放大炎性反應(yīng)，使其發(fā)生過(guò)度炎性反應(yīng)。胞內(nèi)菌如分枝桿菌屬結(jié)核菌感染時(shí)卻無(wú)此作用。在胞外菌引起的炎癥反應(yīng)疾病中，TREM-1廣泛表達(dá)于皮膚、淋巴結(jié)及肺組織，在嗜中性白細(xì)胞、CD14單核巨噬細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肉芽腫及周?chē)膯魏思?xì)胞源性上皮樣細(xì)胞高表達(dá)。TREM-1分為表達(dá)于細(xì)胞表面和可溶性2種形式。sTREM-1是診斷炎癥性疾病的重要標(biāo)志物?？稍谘獫{、腹腔積液、胸腔積液等多種體液中檢測(cè)出。表達(dá)于巨噬細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞表面的TREM-2主要參與機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)。

2 sTREM-1的臨床應(yīng)用

2.1 膿毒癥：膿毒癥是由病原體感染引起的系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)，病情可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能障礙綜合征，甚至死亡，所以膿毒癥的早期診斷和及時(shí)治療顯得尤為重要。然而，目前無(wú)特異性的感染診斷標(biāo)志物，有時(shí)使得膿毒癥的診斷尤其是癥狀不典型的膿毒癥診斷變得困難。作為在炎癥反應(yīng)中起重要作用的sTREM-1，自發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)受到廣泛關(guān)注并就其是否能在感染的診斷和預(yù)后方面有應(yīng)用價(jià)值涌現(xiàn)了許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究。2001年，Bouchon等［1］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性膿毒癥患者外周中性粒細(xì)胞TREM-1水平明顯升高，并證明TREM-1在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。隨后，逐漸有大量的研究表明血漿sTREM-1檢測(cè)水平與膿毒癥的診斷與預(yù)后呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究［2-5］證實(shí)嚴(yán)重膿毒癥組第1天血漿sTREM-1水平較膿毒癥組明顯高。結(jié)合序貫臟器功能衰竭評(píng)分，sTREM-1診斷感染的敏感性與特異性更高。提示sTREM-1檢測(cè)可用于臨床膿毒癥的早期診斷并可用于評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度。然而，Su等［6］對(duì)ICU內(nèi)新發(fā)感染的研究卻表明，盡管sTREM-1診斷感染的敏感性和特異性最高，但仍然與降鈣素原、C反應(yīng)蛋白一樣，對(duì)新發(fā)感染的診斷無(wú)意義。雖然這樣的結(jié)果受入選人群、樣本采集、樣本量影響，但仍說(shuō)明對(duì)sTREM-1的研究并不確切，且至今未確定診斷感染的截點(diǎn)，sTREM-1診斷感染的臨床應(yīng)用價(jià)值有待考察。血漿sTREM-1水平可提示膿毒癥預(yù)后。從28d存活情況來(lái)看，非存活組血漿sTREM-1明顯高于存活組，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)表明非存活組中血漿sTREM-1隨時(shí)間發(fā)展而持續(xù)增高，而存活組血漿sTREM-1則逐漸下降；與其他診斷感染的標(biāo)志物如降鈣素原、C反應(yīng)蛋白比較，動(dòng)態(tài)血漿降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平均表現(xiàn)為隨時(shí)間推移而下降，而與病情嚴(yán)重程度并不完全一致［7］。這些結(jié)果均提示在評(píng)估膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面，血漿sTREM-1水平優(yōu)于降鈣素原、C反應(yīng)蛋白。

2.2 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilation associated pneumonia，VAP）：雖然目前有不少研究致力于檢測(cè)肺泡灌洗液中sTREM-1水平，但在VAP的診斷方面，sTREM-1的診斷價(jià)值仍有爭(zhēng)議。有研究［8-9］表明，肺泡灌洗液sTREM-1水平可以單獨(dú)用于診斷細(xì)菌性肺炎。而另一些研究［10］則表明盡管VAP組 sTREM-1水平較非VAP組濃度高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)不同甚至相反的結(jié)果的原因可能與研究樣本量大小、檢測(cè)方法、標(biāo)本提取技術(shù)等多方面因素相關(guān)，因?yàn)槟壳把芯繕颖玖科毡檩^小，不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及試劑可能不一樣，且肺泡灌洗液標(biāo)本的提取在不同操作者中質(zhì)量差異較大，所以出現(xiàn)不同或相反研究結(jié)果在所難免。為提高研究結(jié)果的可靠性，可以擴(kuò)大樣本量、統(tǒng)一檢測(cè)方法及試劑、加強(qiáng)臨床醫(yī)師的操作規(guī)范培訓(xùn)。為了探討sTREM-1在不同病原體感染性肺炎的特點(diǎn)，有研究［11］顯示細(xì)菌和真菌感染的患者肺泡灌洗液sTREM-1濃度較病毒性肺炎、非典型肺炎、結(jié)核或非感染性炎癥明顯增高，而病毒、非典型病原體、結(jié)核感染與非感染炎癥組中sTREM-1濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這印證了細(xì)菌、真菌可以刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)sTREM-1，細(xì)菌、真菌是引起sTREM-1高表達(dá)的因素。肺泡灌洗液sTREM-1濃度對(duì)疾病的預(yù)后有潛在價(jià)值，持續(xù)升高的sTREM-1提示預(yù)后不良［12］。

2.3 胸腔積液：胸腔積液在臨床中很常見(jiàn)，但其病因卻往往難以診斷，尤其是對(duì)鑒別感染性胸腔積液困難，而單純靠胸腔積液常規(guī)、生化檢查也不能明確判斷其是否合并感染，病原學(xué)檢查相對(duì)滯后，往往延誤診治。為了驗(yàn)證胸腔積液中sTREM-1水平對(duì)細(xì)菌感染的診斷作用，Summah等［13］的研究顯示，sTREM-1診斷細(xì)菌性胸腔積液的敏感性為78％（72％～83％），特異性為84％（80％～87％），陽(yáng)性似然比6.0（3.3～10.7），陰性似然比0.22（0.12～0.40），表明sTREM-1是一項(xiàng)診斷及排除細(xì)菌性胸腔積液的良好指標(biāo)。而且sTREM-1升高的程度與細(xì)菌負(fù)荷量正相關(guān)，可以良好地反映感染程度。因?yàn)檎T導(dǎo)sTREM-1表達(dá)的主要是胞內(nèi)菌而非胞外菌，所以在結(jié)核性胸腔積液中，sTREM-1表達(dá)水平較低［14］。另外，不論是細(xì)菌性胸腔積液還是結(jié)核性胸腔積液，其胸腔積液sTREM-1均較其各自血清sTREM-1明顯升高，原因可能是在細(xì)菌、脂多糖等刺激后sTREM-1可在局部募集的中性粒細(xì)胞表面大量表達(dá)，而且由于胸膜的屏障作用未能擴(kuò)散入血所致。除了胸水中可檢測(cè)出sTREM-1升高外，有研究［15］證實(shí)腹部手術(shù)術(shù)后感染的腹腔積液sTREM-1水平也升高。這些都提示除了血漿外，sTREM-1可在局部感染組織中高表達(dá)。

2.4 非感染性疾?。鹤鳛檠装Y反應(yīng)過(guò)程中的一個(gè)介質(zhì)，sTREM-1不僅在感染性炎癥方面高表達(dá)，有研

究提示在非感染性炎癥反應(yīng)中也起著一定的作用。如急性胰腺炎［16］、炎性腸?。肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎）［17］、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［18］中，血清sTREM-1水平均不同程度升高，且與疾病的嚴(yán)重程度或活動(dòng)程度呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，作為炎癥反應(yīng)中的一部分，sTREM-1不僅僅可被脂多糖、內(nèi)毒素、革蘭陰性桿菌等刺激引起表達(dá)，sTREM-1只是某種炎癥反應(yīng)通路上的其中一員，并無(wú)感染特異性。

總之，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)sTREM-1的研究取得了一定的成果，目前較肯定的是血漿sTREM-1在膿毒癥患者中明顯升高，且與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性良好，較降鈣素原、C反應(yīng)蛋白更有優(yōu)勢(shì)。然而，要將sTREM-1應(yīng)用于臨床感染的診斷及預(yù)后就必須先明確sTREM-1在炎癥反應(yīng)中確切的表達(dá)及作用機(jī)制，尤其是其配體的性質(zhì)及其之間的作用機(jī)制及效應(yīng)，目前關(guān)于sTREM-1的臨床研究仍有限，需要進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)研究sTREM-1的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是感染方面的應(yīng)用價(jià)值。

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（本文編輯：劉斯靜）

R446.5

A

1007-3205（2013）01-0108-03

2012-08-23；

2012-10-14

何龍秀（1988-），女，廣東南雄人，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事重癥感染疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：caiwenxun@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.047