新生淋巴管在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

裴永彬，劉 云（綜述），張學(xué)明，趙增仁*（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科，河北石家莊 050031；2.河北省唐山市工人醫(yī)院肛腸科，河北唐山 063000）

新生淋巴管在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的研究進展

裴永彬1，劉 云（1綜述），張學(xué)明2，趙增仁1*（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科，河北石家莊 050031；2.河北省唐山市工人醫(yī)院肛腸科，河北唐山 063000）

結(jié)直腸腫瘤；淋巴結(jié)；綜述文獻

結(jié)直腸癌（coclorectal cancer，CRC）是世界第3大惡性腫瘤，在西方國家曾是僅次于肺癌的腫瘤死因［1］。在醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進步的今天，盡管CRC全球發(fā)病率有下降趨勢，但其在我國癌譜中的位置卻不斷攀升［2］。CRC患者起病隱匿，起初癥狀不明顯，早期以淋巴轉(zhuǎn)移為主［3］。國內(nèi)外大量臨床研究證實CRC組織中存在大量新生淋巴管，并且與早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間關(guān)系密切［4］，動物實驗?zāi)Ｐ鸵脖砻髁馨凸苌L因子促進腫瘤細胞通過淋巴管轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果突出了新生淋巴管在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用?，F(xiàn)就新生淋巴管在CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究中的最新進展綜述如下。

1 淋巴管生成相關(guān)因子及分子標(biāo)記物研究回顧

早在20世紀(jì)90年代初就有人發(fā)明了5'-核苷酸酶-堿性磷酸酶雙染法區(qū)分淋巴管和血管，但無法進一步研究淋巴管的形成機制。近年來，隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，一些淋巴管特異性標(biāo)記物及

淋巴管新生相關(guān)因子相繼被發(fā)現(xiàn)，為進一步闡明腫瘤淋巴管形成機制的研究開辟了道路。其中具有代表意義的有血管內(nèi)皮生長因子C（vaseular endothelial growth factor-C，VEGF-C）、血管內(nèi)皮生長因子D（vaseular endothelial growth factor-D，VEGFD）、血管內(nèi)皮生長因子受體3（vaseular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3）、淋巴管內(nèi)皮細胞標(biāo)志物同源盒基因（Prox-1）、腎小球足細胞膜蛋白（Podoplanin，又稱D2-40）、淋巴管內(nèi)皮細胞透明質(zhì)酸受體1（lymphatievessel endothelial receptor-1，LYVE-1）。

1.1 VEGF-C和VEGF-D：VEGF-C和VEGF-D是促淋巴管生成因子，它們與微淋巴管的形成密切相關(guān)。其作用機制是VEGF-C通過旁分泌方式與其受體Flt-4結(jié)合形成信號通道，促進淋巴管內(nèi)皮細胞增生、遷移并抑制內(nèi)皮細胞的凋亡；VEGF-D與VEGFC高度同源，并以同樣方式促進淋巴管的發(fā)生。此外，相關(guān)研究［5］還發(fā)現(xiàn)VEGF-A與其受體VEGFR-2結(jié)合，使Flt-4受體表達增高，上調(diào)淋巴管內(nèi)皮細胞對VEGF-C的反應(yīng)性，間接促進淋巴管的產(chǎn)生。

1.2 VEGFR-3：VEGFR-3即Flt-4，是一種高度糖基化的酪氨酸激酶受體，也是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物，最早由Joukov等［6］報道為淋巴管特異性標(biāo)記物，但隨后的一些研究顯示VEGFR-3不僅表達于淋巴管內(nèi)皮，而且也表達于正常乳腺、纖維腺瘤及胚胎早期的血管內(nèi)皮、肝和脾竇中，因此還不能作為淋巴管特異性標(biāo)記物。其主要作用是與VEGF-C和VEGF-D特異性結(jié)合促進淋巴管增生，對淋巴管生成的起重要調(diào)節(jié)作用。

1.3 Prox-1：Prox-1是一種核心蛋白轉(zhuǎn)錄因子，屬于果蠅同源異型盒基因prospero的同系物。能調(diào)控淋巴管內(nèi)皮細胞的分化或遷移，是最基本的淋巴管生成調(diào)控因子。Prox-1基因敲除后血管系統(tǒng)的發(fā)育不受影響，而淋巴管出芽受阻，Prox-1陽性表達的脈管同時也表達VEGFR-3，表明Prox-1是淋巴管發(fā)育不可或缺的因子，參與了淋巴內(nèi)皮細胞分化和遷移的調(diào)控。但其主要表達于非內(nèi)皮細胞，特異性識別淋巴管時可與LYVE-1聯(lián)合檢測。

1.4 腎小球足細胞膜蛋白：Podoplanin也稱D2-40，是腎小球足細胞膜上的黏蛋白，相對分子質(zhì)量為43 000，可控制細胞的形態(tài)，也是一針對癌胚抗原M2A的IgG2a型單克隆抗體，它能識別表達于正常組織和癌組織的淋巴管內(nèi)皮細胞上的M2A抗原［7］。Breiteneder-Geleff等［8］于1999年研究發(fā)現(xiàn)它僅表達于淋巴管內(nèi)皮，并通過電鏡進一步研究，發(fā)現(xiàn)D2-40主要表達于淋巴管內(nèi)皮細胞的腔面，在非腔面和細胞間質(zhì)少量表達，而在大淋巴管及血管內(nèi)皮中均不表達，因此是目前較為理想的淋巴管標(biāo)志物。近來D2-40抗體在淋巴管內(nèi)皮細胞的鑒別中應(yīng)用較多，其主要識別Podoplanin Fc段融合蛋白，在鱗癌中具有識別和標(biāo)記淋巴管的能力。

1.5 LYVE-1：LYVE-1由322個氨基酸殘基組成，屬于Ⅰ型整合膜糖蛋白，與CD44同源。LYVE-1可從周圍組織將透明質(zhì)酸跨膜傳遞至淋巴管腔。研究［9］發(fā)現(xiàn)當(dāng)組織損傷或在病理狀態(tài)下，透明質(zhì)酸循環(huán)增加。同時，其代謝產(chǎn)物還可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增加趨化因子的分泌和聚集樹突細胞。LYVE-1曾被認為是淋巴管特異性標(biāo)記物，但隨后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)LYVE-1還在肝血竇內(nèi)皮細胞、腎上腺及胰腺上皮細胞中表達。Wardrop等［9］主張將LYVE-1與其他分子標(biāo)記物聯(lián)合用于檢測CRC組織中的淋巴管密度。

1.6 其他相關(guān)因子及分子標(biāo)記物：Jay等［10］發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）通過增加VEGF-C、VEGF-D在組織中的表達水平來刺激淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、分化，促進淋巴管的生成。Cao等［11］研究發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長因子BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）通過酪氨酸激酶途徑介導(dǎo)淋巴管生成，并且封閉VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3基因不能阻斷淋巴管產(chǎn)生。Soumaoro等［12］發(fā)現(xiàn)COX-2也能通過增加VEGF-C在組織中的表達，間接促進CRC的淋巴管生成。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）最早被發(fā)現(xiàn)在CRC患者血清中含量升高，最近發(fā)現(xiàn)HGF也是促淋巴管生長因子家族中的一員，但需要通過VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3途徑起作用。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-1，2，TGF-1，2）在淋巴管內(nèi)皮細胞中與其受體結(jié)合能介導(dǎo)淋巴細胞的增殖和遷移，并且該過程可能與VEGF-A有關(guān)。橋粒相關(guān)轉(zhuǎn)膜糖蛋是一種表達于細胞間連接處的橋粒蛋白，它只表達于淋巴管內(nèi)皮細胞，而不表達于血管內(nèi)皮細胞，具有淋巴管內(nèi)皮細胞的超微結(jié)構(gòu)特點，是一種新的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物，但主要用于研究人體正常組織中淋巴管的分布特點。

2 CRC組織中新生淋巴管產(chǎn)生的機制和特點

2.1 CRC新生淋巴管的產(chǎn)生機制：關(guān)于淋巴管的起源目前主要有兩種學(xué)說，一種認為淋巴管是由間質(zhì)中的前驅(qū)細胞-淋巴管胚細胞直接分化而來；另一種認為淋巴管源自胚胎靜脈內(nèi)皮細胞上的囊泡，

以出芽方式在局部形成淋巴管網(wǎng)。隨著淋巴管生成相關(guān)因子及特異性分子標(biāo)記物的相繼發(fā)現(xiàn)，人們對淋巴管產(chǎn)生機制的研究進入了一個嶄新階段。血管和淋巴管都是由原始靜脈內(nèi)皮細胞分化而成的。Prox-1能特異性表達于胚胎淋巴管和腫瘤淋巴管，在淋巴管形成過程中，Prox-1對淋巴管內(nèi)皮細胞的出芽生殖起到了關(guān)鍵作用。

目前已證實VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合能通過調(diào)節(jié)MEK/ERK和PI3-激酶/Akt途徑，促進淋巴細胞的增殖和遷移，導(dǎo)致CRC患者新生淋巴管的產(chǎn)生。體外實驗發(fā)現(xiàn)將VEGF-C高表達的癌細胞株種植于裸鼠后，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率為100％［13］。而其他內(nèi)皮細胞生長因子，如FGF-2、COX-2、PDGF-BB、HGF、TGF-1，2等作為次級淋巴管生成因子，均在一定程度上參與了淋巴管的生成過程。

2.2 CRC組織新生淋巴管的特點：CRC組織中新生淋巴管分布具有異質(zhì)性，即表現(xiàn)為在腫瘤邊緣區(qū)淋巴管最豐富，呈極度擴張狀態(tài)，而在腫瘤內(nèi)部、中央淋巴管較稀疏，呈條索狀，主要分布在癌巢周圍，管腔常呈閉塞狀態(tài)。電鏡下還可見到淋巴管分支和瓣膜。與正常腸黏膜淋巴管相比，腫瘤淋巴管除了形態(tài)不規(guī)則外，伴行血管常缺如，反映了新生淋巴管對CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立性。Padera等［14］認為腫瘤內(nèi)部淋巴管為無功能的淋巴管，而有功能的淋巴管位于腫瘤周邊，腫瘤就是通過腫瘤周邊有功能的淋巴管發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移的。這種分布異質(zhì)性確切原因目前還不明了，有研究［14］認為其形成機制可能是，腫瘤內(nèi)部的高壓力，導(dǎo)致淋巴管管腔塌陷，而不能進入實體腫瘤內(nèi)部；也可能是淋巴管新生相關(guān)因子的異質(zhì)性表達導(dǎo)致的結(jié)果，有待于進一步研究證實。腫瘤內(nèi)部及邊緣淋巴管各自的作用目前還不清楚。

3 CRC新生淋巴管與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

越來越多的研究資料表明CRC組織新生淋巴管與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，CRC患者新生淋巴管密度與腫瘤局部復(fù)發(fā)具有顯著相關(guān)性。微淋巴管由單層內(nèi)皮細胞構(gòu)成，這與微血管解剖結(jié)構(gòu)相似，但與微血管內(nèi)皮不同的是微淋巴管內(nèi)皮細胞間常有大的內(nèi)皮間隙，相互連接不緊密，基底膜也不完整，因而癌細胞更易進入微淋巴管而發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。在眾多相關(guān)研究［15-17］中，我們還發(fā)現(xiàn)皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗癌、膀胱移行細胞癌、非小細胞肺癌等腫瘤內(nèi)的新生淋巴管與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌患者雖然也有淋巴道轉(zhuǎn)移，但尚未發(fā)現(xiàn)證據(jù)證明腫瘤內(nèi)新生淋巴管與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性［18-19］。盡管頭頸部鱗癌和宮頸癌的組織分化類型相似，都起源于扁平鱗狀上皮細胞，但二者新生淋巴管的類型卻大不相同。這說明腫瘤局部微環(huán)境對淋巴管的產(chǎn)生具有特殊意義，測定腫瘤局部淋巴管密度有臨床預(yù)測價值。在CRC的研究中，Holmqvist等［20］發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣淋巴管密度是決定直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素。目前認為VEGF-C蛋白的高表達是一個有用的預(yù)測CRC預(yù)后的指標(biāo)，但同時也有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤內(nèi)部VEGF-C mRNA的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。而VEGF-D mRNA和蛋白的表達與CRC患者臨床病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后均有相關(guān)性。因此，猜測在CRC患者體內(nèi)VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3三者在分子水平上，在疾病不同進展階段中表達的失衡是導(dǎo)致淋巴管新生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要原因，但其具體機制還不確定，還需要大量形態(tài)學(xué)及功能學(xué)實驗來驗證。Miyazaki等［21］研究發(fā)現(xiàn)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CRC患者血清中具有較高的血清VEGF-C濃度，測定血清中VEGF-C有助于該類患者的術(shù)前分期。Elagoz等［22］發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中bFGF的高表達與發(fā)生淋巴管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)淋巴管生成相關(guān)因子的表達與一種特殊的腫瘤相關(guān)性巨噬細胞TAMs有關(guān)，該細胞增殖導(dǎo)致的炎癥侵入與淋巴管浸潤密切相關(guān)，淋巴管生長因子可引起淋巴管內(nèi)皮細胞LEC中淋炎癥趨化因子的分泌增加，刺激腫瘤細胞產(chǎn)生炎癥趨化因子受體，進而促進腫瘤細胞進入淋巴管，發(fā)生轉(zhuǎn)移［23］。但在體內(nèi)這一現(xiàn)象的具體發(fā)生過程尚不明確。總之，CRC淋巴管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用已得到眾多研究證實，但是其具體機制和過程還有待進一步研究。

4 CRC新生淋巴管的研究展望

4.1 新生淋巴管與CRC早期診斷：在西方發(fā)達國家，鑒于早期疾病篩查的普及，CRC發(fā)病率和病死率均有所下降，而我國CRC患者術(shù)后5年生存率仍不足50％。如何提高CRC患者生存率是我國醫(yī)務(wù)工作者一項重要而艱巨的任務(wù)。目前臨床上常用的CRC篩查方法包括糞便潛血檢測、乙狀結(jié)腸鏡及結(jié)腸鏡檢查術(shù)、結(jié)腸氣鋇雙重造影、CT仿真腸鏡、血清學(xué)CEA檢查等均不能兼顧特異性及敏感性的雙重要求。隨著對新生淋巴管產(chǎn)生機制的深入研究，我們堅信在不久的將來人們通過檢測某個相關(guān)因子在患者體內(nèi)的高表達來判斷是否有新生淋巴管產(chǎn)生而

達到CRC早期診斷、早期治療的目的。國內(nèi)已有學(xué)者［24］通過研究檢測直腸癌組織微淋巴管密度與直腸遠端擴散長度的關(guān)系來指導(dǎo)保肛手術(shù)的選擇時機，避免了患者術(shù)后永久造口的痛苦，改善其生活質(zhì)量。

4.2 新生淋巴管與CRC抗腫瘤治療：新生淋巴管的發(fā)現(xiàn)不但為深入研究惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機制指引了方向，同時也給CRC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者帶來了希望。目前臨床上治療CRC主要以手術(shù)為主，傳統(tǒng)化療藥物對于改善轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性CRC患者的遠期生存率已凸顯其局限性。而以基因治療為主的新輔助化療方案正得到逐步認可，已有多個貝伐單抗與聯(lián)合化療對晚期結(jié)腸癌一線治療的臨床試驗結(jié)果證明其有效率在45％以上。美國FDA已批準(zhǔn)將貝伐單抗用于提高晚期CRC患者的生存率。應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合治療已有肝轉(zhuǎn)移的CRC患者，能使手術(shù)切除率提高到50％。最近Griffioen［25］更提出新生淋巴管將成為CRC治療的新靶點。鑒于抗血管生成基因治療在臨床上獲得的巨大成功，我們相信抗新生淋巴管的基因治療模式也將發(fā)揮其巨大潛力。

綜上所述，我們認為在蛋白水平上檢測CRC組織中新生淋巴管能有效評估患者預(yù)后，因為腫瘤局部微環(huán)境才是造成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“大本營”。在分子水平上定量檢測各種淋巴管生長因子，反映的是機體作為一個整體而表現(xiàn)出來的客觀現(xiàn)象，對研究CRC的發(fā)病機制有指導(dǎo)意義。這能在一定程度上緩和當(dāng)前相關(guān)研究結(jié)論不一致的矛盾。但無論在哪種水平上的研究，新生淋巴管對于了解CRC病情評估、判斷預(yù)后、找到抗癌治療新靶點方面均具有潛在價值。我們還需要通過大量的基礎(chǔ)實驗研究進一步揭示CRC新生淋巴管的發(fā)生、發(fā)展機制及其形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征，為探索CRC治療新手段提供理論依據(jù)。

［1］ ROUGIER P，MITRY E.Epideniology，treatment and chemoprevention in colorectal cancer［J］.Ann Oncol，2003，14（2）：113-115.

［2］ 趙平，陳萬青.中國腫瘤登記年報［M］.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2011：10-28.

［3］ EGASHIRA Y，YOSHIDA T，HIRATA I，et al.Analysis of pathological risk factors for lymph nodemetastasis of submucosal invasive colon cancer［J］.Mod Pathol，2004，17（5）：503-511.

［4］ ROYSTON D，JACKSON DG.Mechanisms of lymphatic metastasis in human colorectal adenocarcinoma［J］.J Pathol，2009，217（5）：608-619.

［5］ KONDO K，KANEKO T，BABA M，et al.VEGF-C and VEGF-A synergistically enhance lymph node metastasis of gastric cancer［J］.Biol Pharm Bull，2007，30（4）：633-637.

［6］ JOUKOV V，PAJUSOLA K，KAIPAINEN A，et al.A novel vascular endothelial growth factor，VEGF-C is a ligand for the Flt-4（VEGFR-3）and KDR（VEGFR-2）receptor tyrosine kinases［J］.EMBO J，1996，15（2）：290-298.

［7］ ROY S，CHU A，TROJANOWSKI JQ，et al.D2-40，a novel monoclonal antibody against theM2A antigen as a marker to distinguish hemangioblastomas from renal cell carcinomas［J］.Acta Neuropathol，2005，109（5）：497-502.

［8］ BREITENEDER-GELEFF S，SOLEIMAN A，KOWALSKI H，et al.Angiosarcomas expressmixed endothelial phenotypes of blood and lymphatic cappillories：podoplanin as aspecific maker for lymphatic endothelium［J］.Am J Pathol，1999，154（2）：385-394.

［9］ WARDROP KE，DOMINOV JA.Proinflammatory signals and the loss of lymphatic vessel hyaluronan receptor-1（LYVE-1）in the early pathogenesis of laminin alpha-2 deficient skeletal muscle［J］.JHistochem Cytochem 2011，59（2）：167-179.

［10］ JAY S，MIN M，LARRIEU F，et al.Prox1 promotes lineage specific expression of fibrobl ast growth factor（FGF）Receptor-3 in lymphatic endothelium：a role for FGF signaling in lymphangiogenesis［J］.Mol Biol Cell，2006，17（2）：576-584.

［11］ CAO R，BJORNDAHL MA，RELIGA P，et al.PDGF-BB induces intratumoral lymphangiogenesisand promotes lymphaticmetastasis［J］.Cancer Cell，2004，6（4）：333-345.

［12］ SOUMAORO L，UETAKE H，TAKAGIY，et al.Coexpression of VEGF-C and COX-2 in human colorectal cancer and its association with lymph node metastasis［J］.Dis Colon Rectum，2006，49（3）：392-398.

［13］ KAWAKAMIM，HATA F，YANAIY，et al.Vascular endothelial growth factor C promotes lymph nodemetastasis in a rectal cancer orthotopicmodel［J］.Surg Today，2005，35（2）：131-138.

［14］ PADERA TP，DITOMASO E，KADAMBI A，et al.Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics［J］.Science，2002，296（5574）：1883-1886.

［15］ KYZAS PA，STEFANOU D，GELEFF S，et al.Evidence for lymphangiogenesis and its prognostic implications in head and neck squamous cell carcinoma［J］.J Pathol，2005，206（2）：170-177.

［16］ FERNANDEZ MI，BOLENZ C，TROJAN L，et al.Prognostic implications of lymphangiogenesis in muscleinvasive transitional cell carcinoma of the bladder［J］.Eur Urol，2008，53（3）：571-578.

［17］ MIYATA Y，KANDA S，OHBA K，et al.Lymphangiogenesis and angiogenesis in bladder cancer：prognostic implications and regulation by vascular endothelial growth factors A，C，and D［J］.Clin Cancer Res，2006，12（3）：800-806.

［18］ BONO P，WASENIUS VM，JACKSON DG，et al.High LYVE-1 positive lymphatic vessel numbers are associated with poor outcome in breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2004，10（21）：7144-7149.

［19］ KURODA K，HORIGUCHI A，ASANO T，et al.Prediction of lymphatic invasion by peritumoral lymphatic vessel density in prostate biopsy cores［J］.Prostate 2008，68（10）：1057-1063.

［20］ HOLMQVIST A，GAO J，ADELL G，et al.The location of lymphangiogenesis is an independent prognostic factor in rectal cancerswith orwithoutpreoperative radiotherapy［J］.Ann Oncol，2010，21（3）：512-517.

［21］ MIYAZAKI T，OKADA N，ISHIBASHI K，et al.Clinical significance of plasma level of vascular endothelialgrowth factor C in patients with colorectal cancer［J］.Jpn JClin Oncol，2008，38（12）：839-843.

［22］ ELAGOZ S，EGILMEZ R，KOYUNCU A，et al.The intratumoral microvessel density and expression of bFGF and nm23-H1 in colorectal cancer［J］.Pathol Oncol Res，2006，12（1）：21-27.

［23］ SCHOPPMANN SF，F(xiàn)ENZL A，GELEFF S，et al.VEGF-C expressing tumor-associated macrophages in lymph node positive breast cancer：impact on lymphangiogenesis and survival［J］.Surgery，2006，139（6）：839-846.

［24］ CHENW，CHEN M，LIAO Z，et al.Lymphatic vessel density as predictivemarker for the local recurrence of rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2009，52（3）：513-519.

［25］ GRIFFIOEN AW.Lymphangiogenesis factors：a target for therapy？［J］.Blood，2009，113（18）：4468-4475.

（本文編輯：劉斯靜）

R735.35；R735.37

A

1007-3205（2013）01-0113-05

2012-06-04；

2012-11-23

河北省衛(wèi)生廳青年科技課題（20100263）

裴永彬（1977-），男，河北邯鄲人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腫瘤診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.049