磺達肝癸鈉治療不穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病的臨床觀察

張淑翼，陳 欣，高麗華

(1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300070;2天津市第一中心醫(yī)院)

不穩(wěn)定型心絞痛(UA)是急性冠脈綜合征(ACS)中最為常見的類型，其發(fā)生、發(fā)展和血栓形成密切相關(guān)。糖尿病(DM)加速動脈粥樣硬化進程，至少有40%的成年DM患者合并冠心病，DM的冠狀動脈病變具有特征性，即嚴重的彌漫性病變，其是一種高凝疾病狀態(tài)，加重ACS的病理生理基礎(chǔ)，即斑塊破裂和血栓形成?？鼓委熞殉蔀橹委烾A的重要手段，在伴有DM的UA中更為重要，但出血并發(fā)癥發(fā)生率較高，如何減少抗凝引起的出血等并發(fā)癥已成為當前主要難題。2007年歐洲心臟病學(xué)會指南明確指出在ACS治療中減少出血和治療缺血同等重要［1］。本研究目的在于評價磺達肝癸鈉應(yīng)用于UA伴DM患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2011年10月～2012年10月在天津市第一中心醫(yī)院住院的UA伴DM患者150例，UA診斷按照美國心臟病學(xué)會、美國心臟病協(xié)會制定的標準［2］，DM診斷根據(jù)2009美國DM協(xié)會制定的標準［3］，隨機分為磺達肝癸鈉組75例，男46例、女 29 例，年齡(60．5 ±10．6)歲，BMI(25．4 ±2．11)kg/m2，合并高血壓39例、高脂血癥32例，有吸煙史7例，接受介入治療2例;低分子肝素鈉組75例，男48例、女 27 例，年齡(62．8 ±9．2)歲，BMI(25．9 ±1．80)kg/m2，合并高血壓 38 例、高脂血癥34例，有吸煙史20例，接受介入治療4例。兩組年齡、性別、BMI、危險因素、介入治療情況有可比性。排除已知對磺達肝癸鈉或低分子肝素鈉過敏，過去1個月內(nèi)有缺血性卒中及1年內(nèi)有出血性卒中病史，肌酐清除率＜20 mL/min者，血小板減少癥、血小板計數(shù)＜100×109/L、活動性消化道潰瘍者，伴腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重貧血、活動性出血者。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 患者均于入院后接受阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、降糖藥等常規(guī)藥物治療。在此基礎(chǔ)上，磺達肝癸鈉組給予皮下注射磺達肝癸鈉2．5 mg，1次/d，連用7 d;低分子肝素鈉組給予皮下注射低分子肝素鈉4 000 U，1次/12 h，連用7 d。兩組出院后均持續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、ACEI、降糖藥物。出院后30 d通過門診或電話隨訪以明確患者是否有再發(fā)心絞痛、心肌梗死、死亡、出血等不良事件發(fā)生。

1．2．2 觀察指標 ①療效終點:30 d內(nèi)兩組心血管事件的發(fā)生率，心血管事件包括死亡、心肌梗死、再發(fā)心絞痛;②安全終點:統(tǒng)計兩組嚴重出血(腦出血、腹膜腔出血、嘔血)及輕度出血(如皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血、血尿、便血+++以下)的發(fā)生情況。

1．2．3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS16．0統(tǒng)計軟件，計量資料以ˉx±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher＇s精確檢驗。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組30 d心血管事件發(fā)生率比較 磺達肝癸鈉組死亡、心肌梗死、再發(fā)心絞痛分別為0、2、17例，發(fā)生率分別為0、3%、23%;低分子肝素鈉組分別為0、4、19 例，0、5%、25%。兩組 30 d 心血管事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P均＞0．05)?；沁_肝癸鈉組2例、低分子肝素鈉組4例發(fā)生心肌梗死，行介入治療，兩組均無死亡事件發(fā)生。

2．2 兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較 磺達肝癸鈉組無嘔血，輕度出血9例(12%)，其中牙齦出血3例、皮下瘀斑5例、大便潛血++1例;低分子肝素鈉組嘔血1例(1．3%)，輕度出血17例(23%)，其中牙齦出血5例、鼻出血3例、皮下瘀斑8例、尿血1例。磺達肝癸鈉組出血事件發(fā)生率低于低分子肝素鈉組(P 均 ＜0．05)。

3 討論

UA是常見的ACS，其發(fā)病機制是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，啟動凝血機制，急性血栓形成，不完全或短時間完全阻塞冠狀動脈，致心肌急性嚴重缺血。血小板的活化和凝血機制的激活貫穿了整個ACS的過程，故進行抗血小板和抗凝治療非常重要［4］。同時抗凝治療對阻斷UA向心肌梗死或猝死發(fā)展也有重要意義［5，6］。高血糖患者游離脂肪酸、糖苷化產(chǎn)物及脂蛋白增加，從而增加機體代謝壓力，導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮功能異常，動脈提前發(fā)生粥樣硬化，炎癥和凝血纖溶系統(tǒng)異常促進動脈硬化過程的加速［7］。合并DM的UA患者是UA人群中比較特殊的一組高危人群。DM患者在血糖、血脂代謝紊亂的基礎(chǔ)上處于一種“促血栓形成”狀態(tài)。這種促血栓狀態(tài)表現(xiàn)為凝血、纖溶及血小板、內(nèi)皮細胞功能異常及紊亂。然而，DM患者長期高血糖致血管膠原蛋白酶糖化，從而使血管彈性降低、脆性增加，破裂后不易閉合，酶的糖化使凝血酶活性降低，凝血過程受抑制［8］。DM是冠心病的等危癥，其存在與否及程度可能影響抗凝藥物的有效性及安全性。因此抗凝藥物的合理選擇對伴DM的UA患者非常重要。

本研究中，磺達肝癸鈉組與低分子肝素鈉組有相似的心血管事件發(fā)生率，提示磺達肝癸鈉在預(yù)防心血管事件方面的作用與低分子肝素鈉相當?；沁_肝癸鈉組30 d內(nèi)出血并發(fā)癥的發(fā)生率低于低分子肝素鈉組，提示磺達肝癸鈉能降低伴DM的UA患者出血的風險。

磺達肝癸鈉是戊糖衍生物，為人工合成的新一代抗凝藥，具有選擇性抑制Ⅹa因子，起效迅速的特點，其半衰期長，每日給藥1次作用可維持24 h，每日2．5 mg磺達肝癸鈉可達到有效治療量。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)的抗凝藥物相比較，磺達肝癸鈉在有效降低ACS血栓事件的同時，明顯減少出血的發(fā)生，從而使因出血引起的病死率也大大下降。相比低分子肝素及普通肝素，磺達肝癸鈉存在以下優(yōu)點:①作用機制方面:磺達肝癸鈉對于組織因子抑制物沒有影響［9，10］，并且體外實驗顯示，即使在很高的藥物濃度下，磺達肝癸鈉也不會活化血小板，而普通肝素和低分子肝素在臨床治療濃度下便可激活血小板，因此磺達肝癸鈉有較低的出血風險。②抗凝作用方面:磺達肝癸鈉皮下給藥后，呈劑量依賴性曲線的特點抑制血栓的形成和進展，并且其僅導(dǎo)致活化部分凝血酶原時間或凝血酶原時間輕度延長，并不影響抗凝血酶水平和出血時間;但是其抗凝作用不能被魚精蛋白中和;也有研究證明，在體外重組Ⅶa因子可以逆轉(zhuǎn)其抗凝作用［11］。在血漿治療濃度范圍內(nèi)，磺達肝癸鈉的濃度與其對凝血酶生成抑制幅度呈線性相關(guān)。但與肝素不同，其對凝血酶生成的抑制可達到一定的平臺，因此，對因子Ⅹa的高度特異性抑制可以減少凝血酶的生成，但并不完全阻止其生成，從而防止了過度抗凝。這對高齡、有較大出血風險的患者來說，可以明顯減少出血，從而減少因出血引起的病死率上升，并且有確切的抗凝效果。③藥物代謝動力學(xué)方面:磺達肝癸鈉主要以原形由腎臟緩慢清除(65% ～77%)，用藥方便，應(yīng)用藥物3～4 d后可達到穩(wěn)定的血漿濃度，并且磺達肝癸鈉不通過肝臟的細胞色素P450酶代謝，而治療心血管疾病的多種藥物，如華法林、阿司匹林、地高辛、辛伐他汀等均經(jīng)過 P450 代謝［12，13］，因此，應(yīng)用磺達肝癸鈉較少存在藥物的相互作用，從而減少藥物在體內(nèi)的蓄積，保證患者尤其是高齡患者同時應(yīng)用多種藥物的安全性。

綜上所述，磺達肝癸鈉在應(yīng)用UA伴DM的患者中有著和低分子肝素鈉同樣的療效，出血風險顯著下降，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。但由于本研究樣本量較少，未進行持續(xù)長期隨訪，因此仍需進行多中心、大樣本更深入的研究，進一步明確磺達肝癸鈉應(yīng)用于UA伴DM患者的有效性和安全性。

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