IGFs系統(tǒng)與乳腺癌的關(guān)系

杜亞利 王美波 王慧霞綜述 文 心審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年升高。近年來有關(guān)胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGFs)系統(tǒng)與乳腺癌的關(guān)系備受關(guān)注。本文就IGFs與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IGFs系統(tǒng)概述

IGFs于1957年由Salman和Daughaday發(fā)現(xiàn)，因其在基因結(jié)構(gòu)上與胰島素原具有高度同源性且具有類似胰島素的作用而得名。IGFs是1個(gè)龐大的家族，包括IGF-1和IGF-2兩類生長因子及其相應(yīng)受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和IGF-2R，以及6種與IGFs有高度親和力的結(jié)合蛋白(IGFBPs)，依次命名為IGFBP-1～ IGFBP-6。IGFs存在于人體許多組織中，如乳腺、結(jié)腸、前列腺等，其基本功能是通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制促進(jìn)正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，并有抗凋亡作用。IGFs通過細(xì)胞膜上的IGF-R為中介與其特異性結(jié)合蛋白相結(jié)合，以此來增加穩(wěn)定性，并延長其壽命，且IGFs的生物學(xué)活性可被特異性結(jié)合蛋白正或負(fù)性調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)受組織類型、生理病理狀態(tài)等的影響。

2 IGF-1

2.1 IGF-1的結(jié)構(gòu)和功能

成熟的IGF-1是由70個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈堿性多肽[1]。血漿IGF-1受生長激素調(diào)控，隨年齡增長呈現(xiàn)與生長激素平行的變化趨勢，在成年早期達(dá)到高峰后逐漸下降。外源性生長因子IGF-1與其配體IGF-1R的胞外域結(jié)合后，引起跨膜IGF-1Rβ亞基結(jié)構(gòu)改變，發(fā)生自磷酸化作用，使其β亞基內(nèi)酪氨酸(Tyrosine,Tyr)激酶活性即被激活，進(jìn)而使下游底物發(fā)生一系列的磷酸化作用，如胰島素受體底物IRS-1和She，這些底物的活化主要啟動(dòng)了MAPK/Erk1/2和Pik3-Akt的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，MAPK/Erk1/2是促細(xì)胞分裂信號(hào)，而Pik3-Akt是促細(xì)胞抗凋亡、存活的信號(hào)。因此，IGF-1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān)。

2.2 IGF-1與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過自分泌和旁分泌的方式參與正常乳腺的發(fā)育并在乳腺癌的發(fā)生中起作用[2]。乳腺癌患者血清中IGF-1水平明顯高于乳腺良性病變組織和對(duì)照組，且與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān)[3]。定向敲除小鼠肝臟IGF-1基因，發(fā)現(xiàn)其乳腺癌發(fā)病率明顯降低。目前已經(jīng)明確，IGF-1可通過多種機(jī)制增強(qiáng)癌細(xì)胞的有絲分裂：①血清中IGF-1通過內(nèi)分泌形式，作為1種有絲分裂原刺激乳腺癌細(xì)胞的增殖；②乳腺癌細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生IGF-1，產(chǎn)生的IGF-1通過旁分泌與自分泌形式作為1種促有絲分裂刺激物，雖然表達(dá)IGF-1mRNA的乳腺癌細(xì)胞株很少，但乳腺癌細(xì)胞中的IGF-1R檢出率高于正常細(xì)胞；③通過內(nèi)分泌或旁分泌形式起作用的IGF-1與雌激素似有協(xié)同作用，在缺乏雌激素情況下，IGF-1對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖作用的影響很小[4]。

3 胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)

3.1 IGF-1R的結(jié)構(gòu)和功能

IGF-1R定位于上皮細(xì)胞膜上，是1種膜蛋白，由a和β 2個(gè)亞單位構(gòu)成，a亞單位為胞外配體結(jié)合區(qū)，其中的半胱氨酸富集區(qū)域是IGF-1R與IGF-1結(jié)合的部位；β亞單位為跨膜結(jié)構(gòu)，其胞內(nèi)部分富含酪氨酸激酶，能交叉催化相應(yīng)的β亞單位上的磷氨酸化位點(diǎn)磷酸化，a和β亞單位通過二磷酸鍵連接成aβ-半受體，2個(gè)aβ-半受體再通過a亞單位間形成的二硫鍵連接為成熟的a2β2-全受體的四聚體蛋白。IGF-1R的主要作用是介導(dǎo)IGF-1和大部分IGF-2的促生長活性，與相應(yīng)的配體結(jié)合后引起一系列酪氨酸激酶激活，啟動(dòng)ras和p53激酶相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂。另外，IGF-1R有阻止細(xì)胞凋亡的作用，細(xì)胞表面IGF-1R表達(dá)數(shù)量越高，細(xì)胞生存率越高。

3.2 IGF-1R與乳腺癌

IGF-1R為強(qiáng)促有絲分裂因子，不但對(duì)正常組織有增殖效應(yīng)，而且也是腫瘤基因轉(zhuǎn)化的前提，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，并且有保護(hù)腫瘤細(xì)胞免遭凋亡的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[5]：對(duì)抗IGF-1R不僅可以防止腫瘤的發(fā)生，而且可以抑制野生型細(xì)胞的生長，并誘導(dǎo)腫瘤的退化。IGF-1R在惡性神經(jīng)系腫瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤組織中成高表達(dá)狀態(tài)，其酪氨酸活性也有所增高。研究表明，IGF-1R的過表達(dá)在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。Jerome等[6]研究表明，在乳腺癌中有IGF-1R高表達(dá)和高活性，IGF-1R介導(dǎo)乳腺正?；驉盒约?xì)胞有絲分裂功能。這些結(jié)果說明，IGF-1R在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制上有重要作用。

Dunn等[7]發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞的黏附、浸潤和轉(zhuǎn)移與IGF-1R有關(guān)，通過轉(zhuǎn)染技術(shù)阻斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株中IGF-1R活化后，這種轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞株對(duì)膠原的黏附降低了88%，對(duì)膠原的浸潤降低了75%，將這種細(xì)胞種植到乳房后，肺臟、肝臟和淋巴結(jié)等處轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)明顯減少。

IGF-1R在腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制為：①IGF-1R可明顯提高腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管形成及腫瘤的生長轉(zhuǎn)移[8]； ②IGF-1R通路被激活后，通過降低細(xì)胞間黏附，增加細(xì)胞游走性和上調(diào)尿激酶型溶酶原活化因子和基質(zhì)蛋白酶表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)的降解，以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[9]；③IGF-1R還可以促進(jìn)腫瘤內(nèi)黏纖蛋白，層黏連蛋白等黏附因子的合成，增加其對(duì)內(nèi)皮和基膜的黏附性，從而有利于腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[7]。

4 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)

4.1 IGFBP-3的結(jié)構(gòu)和功能

6種IGFBPs的DNA序列及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)基本明確，他們具有高度保守的N-端和C-端序列，中間區(qū)的差別很大，是糖基化、磷酸化及蛋白酶作用的位點(diǎn)。N-端和C-端含有多個(gè)半胱氨酸形成的二硫鍵，這有助于形成和穩(wěn)定IGFBP-s的三級(jí)結(jié)構(gòu)，但只有IGFBP-3、-5有酸不穩(wěn)定蛋白亞單位(ALS)結(jié)合位點(diǎn)，形成IGFs-IGFBPs-ALS三聚體復(fù)合物。循環(huán)中95%的IGFs和IGFBP-3緊密結(jié)合，少量是與其他IGFBPs結(jié)合形成復(fù)合物，只有1%的游離IGFs存在。IGFBP-3是1種多功能蛋白，在血液循環(huán)、細(xì)胞外環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著多種不同的作用，作為血液中主要的IGF-1結(jié)合蛋白，不但承擔(dān)著IGF-1轉(zhuǎn)運(yùn)任務(wù)，而且可以通過延長IGF-1半衰期限制IGF-1與其受體IGF-1R的結(jié)合來控制IGF-1的生物活性。還可以通過細(xì)胞膜上IGFBP-3特異性受體發(fā)揮阻斷細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能，亦可通過與其他蛋白相互作用發(fā)揮獨(dú)立作用，即以非依賴IGF-1的方式在多種細(xì)胞中發(fā)揮作用。

4.2 IGFBP-3與乳腺癌

在正常情況下，IGF-1與IGFBP-3之間的表達(dá)水平保持平衡，一旦這種平衡被打破，就會(huì)使相應(yīng)細(xì)胞的增殖以及抗凋亡現(xiàn)象出現(xiàn)，從而引起腫瘤的發(fā)生。已證實(shí)多種組織可分泌IGFBP-3，IGFBP-3以自分泌和旁分泌的方式調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡，作為主要細(xì)胞生長抑制因子參與到維甲酸、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、野生型p53、維生素D、抗雌激素類藥物和轉(zhuǎn)錄生長因子β(TGF-β)的抗增殖效應(yīng)過程中，發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)控作用，IGFBP-3基因可通過其他生長抑制(或凋亡誘導(dǎo))劑如TGF-β、維甲酸、TNF-a和腫瘤抑制基因p53等誘導(dǎo)表達(dá)[10]。最近有報(bào)道稱，IGFBP-3在不同的細(xì)胞系統(tǒng)具有不同的功能，即促進(jìn)細(xì)胞增殖或促進(jìn)細(xì)胞凋亡。還發(fā)現(xiàn)IGFBP-3在同樣的細(xì)胞內(nèi)可以作為刺激因子和抑制因子發(fā)揮2種作用[11]。

Holdaway等[12]研究表明進(jìn)展期乳腺癌化療開始后血清IGFBP-3明顯下降，下降程度可明顯預(yù)測治療。Kummel等[13]研究表明乳腺癌患者接受蒽環(huán)類和紫杉醇類輔助化療后，IGF-1和IGFBP-3分別增加29%和19%，其中劑量密集增加最明顯。這可能與IGFBP-3所處的不同細(xì)胞微環(huán)境有關(guān)。因此IGFBP-3扮演著1個(gè)多功能蛋白的角色，通過多條分子信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞的增殖或凋亡。

總之，IGFs在乳腺癌中的作用雖然尚未完全明確，但I(xiàn)GFs在細(xì)胞增殖、凋亡及腫瘤發(fā)生發(fā)展等各方面的重要作用，決定其將在乳腺癌的治療中占有重要地位。有許多研究方法都是基于IGFs系統(tǒng)來進(jìn)行腫瘤治療的，如阻斷IGF-1的合成和分泌；阻斷IGF-1與其受體結(jié)合；降低IGF-1配體和使之失效下調(diào)和拮抗IGF-1R；封閉受體活性等。雖然應(yīng)用于臨床還有漫長的過程，但目前的研究結(jié)果展示了廣闊的應(yīng)用前景。

[1] 詹啟敏.分子腫瘤學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：253.

[2] Fukuda R,Hirota K,Fan F，et al.IGF-1 induces HIF -1 -mediated VEGF expression that is dependent on MAP Kinase and PI-3-Kinase singaling in colon Cancer cell〔J〕.J Biol Chen，2002,227(41):38204.

[3] 任 麗，陳 英，李 丁.血清胰島素樣生長因子-1檢測對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值〔J〕.中國腫瘤臨床，2008，35(9)：497.

[4] 李元春.IGF系統(tǒng)在癌癥中的作用和臨床應(yīng)用前景〔J〕.世界臨床藥物，2003，24(9):552.

[5] Resmicoff M，Sell C，Porcu P，et al.Growth inhibition of human melanoma cells in mude mice by anti-sense strategies to the type 1 insulin-like growth factor recetor〔J〕.Cancer Res，1994,54(18)：4848.

[6] Jerome L，Shiry L，Leyland-Jones B.Anti-insulin-like growth factor strategles in brest cancer〔J〕.Semin Oncol,2004,31(1Suppl 3)：54.

[7] Dunn SE，Ehrlich M，Sharp NJH，et al.A dominant negative mutant of the insulin-like groth factor 1 receptor inhibits the adhesion invasion and metastasis of breast cancer〔J〕.Cancer Res，1998,58(15)：3353.

[8] Bemont L,Lamielle F,Fauconnet S,et al.Regulation of vascular endothelial growth factor expression by insulin-like growth factor-1 in endometrial adenocarcinoma cell〔J〕.Int J Cancer,2000,85(1)：117.

[9] Dunn SE，Terres JV,Oh JS,et al.Up-regulation of urkinase-type piasm inogen activator by insulin-like growth factor-1 depends upon phosphatidylinositol-3 kinase and mitogen -actavted protein kinase〔J〕.Cancer Res,2001,61(4)：1367.

[10] 孫桂麗，任志宏，王大鵬.p53在乳腺癌中的研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2011，26(3)：325.

[11] Leibowitz BJ,Cohick WS.Endogenous IGFBP-3 is required for both growth factor-sitmulated cell proliferation and cytokine-induced apoptosis in mammary epithelial cell〔J〕.Cell Physiol,2009,220(2):182.

[12] Holdaway IM，Mason BH，Lethaby AE,et al.Serum insulin-like g-rowth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein-3 following chemotherapy for advance breast cancer〔J〕.ANZ J Surg 2003,73(11):905.

[13] Kummel S,Eggemann H,Luftner D,et al.Singificant changes in circulating plasma levels of IGF1 and IGFBP3 after convential or dose-intestified adjuant treatment of breast cancer patients with one to three positive lymph nodes〔J〕.Int J Biol Markers,2007，22(3):186.