奈達鉑腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液療效觀察

周 焱 朱瑩瑩 夏秋燕 張 衛(wèi) 石 慧 周 云

據(jù)臨床資料報道，晚期惡性腫瘤有15%～30%并發(fā)心包轉(zhuǎn)移，原發(fā)疾病多見于肺癌，其次為乳腺癌、黑色素瘤、惡性淋巴瘤及白血病，且心包轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。惡性心包積液迅猛增長可致心包填塞，若不能及時控制病情發(fā)展，患者大多在短期內(nèi)死亡，有效地控制惡性心包積液成為姑息性治療晚期惡性腫瘤的必要措施之一[2]。我科于2007年2月～2011年4月，采用心包腔內(nèi)中心靜脈導管留置引流并注射奈達鉑治療惡性心包積液16例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組男性11例，女性5例，年齡48～78歲，中位年齡65歲。全部病例均在心包積液中找到癌細胞，其中肺癌13例(鱗癌4例，腺癌8例，小細胞肺癌1例)、乳腺癌2例、惡性淋巴瘤1例。原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理檢查證實。

1.2 心包穿刺治療

置管前常規(guī)心臟彩超定位，通常盡量取心尖區(qū)為穿刺點，以免長期留置導管影響患者休息。患者取坐位或端坐位，引流導管為美國Arrow公司生產(chǎn)的單腔單孔16G中心靜脈導管，埋管深度為8～15 cm。穿刺成功后將引流管體外一側(cè)連接于50 ml注射器，首次抽液量不宜超過200 ml，第1天累積抽液量不宜超過500 ml；隨后每天抽液量應少于1000 ml(分次緩慢抽液)，直至每天抽液量少于30 ml為止，復查心臟彩超并記錄心包積液量。抽取積液送檢查找惡性細胞。

1.3 心包內(nèi)注射藥物治療

在盡量抽盡心包積液(彩超證實)和心包填塞癥狀、體征明顯改善后，經(jīng)引流管向心包腔內(nèi)注射地塞米松5 mg和奈達鉑40 mg(溶于生理鹽水10 ml稀釋后緩慢注入)。注射奈達鉑前給予止吐等對癥處理。心包內(nèi)藥物注射每間隔3～4天重復1次，連續(xù)3次后夾閉導管，復查心臟彩超并記錄心包積液量。治療有效者撥除導管；治療無效者繼續(xù)抽取積液，間隔21天后重復上述治療。

1.4 評價標準

參照WHO判定實體瘤療效標準[3]，分為完全緩解(CR)：心包積液消失持續(xù)30天以上，臨床癥狀完全緩解；部分緩解(PR)：心包積液部分消失持續(xù)30天以上；無效(NC)：心包積液無減少甚至增多，臨床癥狀持續(xù)加重?？傆行剩篊R+PR。生存時間：穿刺置管日起始，直至死亡。

2 結(jié)果

2.1 療效

16例患者均一次性成功置管，總引流量為600～2 500 ml(中位引流量950 ml)。完全緩解13例(81.3%)，部分緩解2例(12.5%)，總有效率(CR+PR)為93.8%，無效1例(6.2%)。15例患者經(jīng)治療后生活質(zhì)量明顯改善。15例患者中位生存期為8.5個月，死因見于腫瘤全身播散所致全身衰竭、惡液質(zhì)等。1例患者截止隨訪時已存活45個月。

2.2 不良反應

本研究中，毒副作用主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道、心臟的不良反應和疲乏感。評估依據(jù)WHO標準[3]，骨髓抑制以Ⅰ、Ⅱ度粒細胞減少和血小板下降為主要表現(xiàn)，Ⅲ度血小板減少發(fā)生率6.3%(1/16)。非血液不良反應中，Ⅰ、Ⅱ度惡心、嘔吐發(fā)生率37.5%(6/16)，無Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生；Ⅰ、Ⅱ度肝功能損害發(fā)生率為37.5%(6/16)，Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害發(fā)生率12.5%(2/16)；無腎功能損害；1例出現(xiàn)心臟節(jié)律改變(房性搏動)，2例出現(xiàn)心臟功能改變(心前區(qū)痛)，對癥處理后好轉(zhuǎn)，無嚴重心律失常、血流動力學紊亂發(fā)生。Ⅰ、Ⅱ度疲乏感發(fā)生率31.3%(5/16)，無Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生。所有病例心臟彩超隨訪均未見感染及縮窄性心包炎發(fā)生，見表1。

表1 奈達鉑腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液的不良反應(例)

3 討論

惡性心包積液雖被視為晚期癌癥患者的終末表現(xiàn)，但臨床文獻均表明，惡性心包積液的療效優(yōu)于其他漿膜腔積液，即使是對化學治療、放射治療不敏感的腫瘤，也應積極給予姑息性治療，以減輕患者痛苦，提高生存質(zhì)量和延長生存時間，為進一步治療原發(fā)腫瘤創(chuàng)造機會[4]。通常,惡性心包積液的治療包括全身和局部治療。單純的全身化療分布到心包腔內(nèi)的藥物十分有限，療效遠低于局部化療。而局部治療通過充分引流心包積液后注射化療藥物，藥物可隨心臟搏動而廣泛分布于心包腔內(nèi)，并通過淋巴途徑吸收，抑制腫瘤心包轉(zhuǎn)移，阻止積液復發(fā)。因此心包腔內(nèi)置管并注射化療藥物被認為是1種有效的方法[5]。

長期以來，順鉑應用于治療惡性漿膜腔積液(胸腔、心包腔等)的療效已獲肯定。文獻報道，順鉑心包內(nèi)灌注化療可以有效控制心包積液，臨床緩解率可達93%[6]。但順鉑的腎毒性和嚴重的消化道反應限制了其臨床的廣泛應用。奈達鉑的化學名稱為順-二氨基甘醇酸鉑，其抗癌作用機制與順鉑相同，主要是與核苷發(fā)生反應生成核苷-鉑結(jié)合物，以順鉑同樣的途徑與DNA結(jié)合抑制DNA復制，其溶出度大約是順鉑的10倍，是1種廣譜、高效、毒性小的第二代鉑類藥物，臨床試驗也顯示奈達鉑的抗腫瘤療效等于或優(yōu)于順鉑，與順鉑無交叉耐藥性，部分對順鉑耐藥的病例，應用奈達鉑后仍可取得療效[7]。但臨床尚未見奈達鉑治療惡性心包積液報道。本研究采用奈達鉑心包內(nèi)灌注化療治療心包積液，總有效率為93.8%(15/16)，其中完全緩解率達81.3%(13/16)，療效滿意。其中1例激素依賴型乳腺癌心包積液患者，經(jīng)連續(xù)3個療效治療、臨床癥狀完全緩解后，繼續(xù)口服“來曲唑”治療，截止隨訪時已存活45個月，心臟彩超隨訪無復發(fā)跡象。僅有1例肺癌(腺癌)患者，重復2個療程奈達鉑治療無效后，更換其他藥物繼續(xù)心包注射(恩度+順鉑)治療，仍然無效，最終因縱隔廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，妨礙心臟和心包淋巴回流，病情進展，死于心包填塞。

本組研究顯示，奈達鉑心包腔內(nèi)灌注化療治療心包積液毒副作用輕，患者均能順利完成治療。奈達鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，尤其是血小板下降明顯(需要4周才能恢復)[8]。在我們的研究中，血液學毒性的發(fā)生率還是比較低的，主要以Ⅰ、Ⅱ度粒細胞減少和血小板下降為表現(xiàn)，僅出現(xiàn)1例Ⅲ度血小板減少。我們推測，心包上形成轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)直接堵塞淋巴管或靜脈，阻礙淋巴和靜脈回流，心包腔內(nèi)注射奈達鉑后在其尚未吸收進入血循環(huán)之前，在心包內(nèi)已被部分代謝，從而使其進入血循環(huán)的原形藥量減少，從而減輕了骨髓抑制。非血液學毒性主要為惡心嘔吐、肝功能損害、心臟不良反應和疲乏感，其中惡心嘔吐、心臟不良反應和疲乏感均表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ度反應，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)；肝功能以Ⅰ、Ⅱ度損害為主，Ⅲ、Ⅳ度損害各出現(xiàn)1例，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度損害者經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn)，另1例Ⅳ度肝功能損害者，臨床診斷乙肝病毒激活，經(jīng)傳染科會診，給予抗乙肝病毒、保肝等對癥治療，癥狀得以緩解。文獻報道[9]，化療后肝功能損害和乙肝病毒(HBV)激活在臨床上越來越受到重視，在接受化療的乙肝表面抗原陽性的癌癥患者中，14%～50%的患者體內(nèi)HBV被重新激活，肝功能損害較非HBV感染明顯，激素和細胞毒類化療藥物是HBV激活的高危因素。因此，我們在為癌癥患者化療前做準備工作時，應對乙肝病毒激活提高警惕，必要時行乙肝病毒檢測，預防使用抗乙肝病毒藥?？傊?，本研究結(jié)果顯示奈達鉑心包腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液不僅有良好的療效，而且耐受性好，安全性較高，適合臨床推廣應用。

[1] Little W C,Freeman G L.Pericardial disease〔J〕.Circulation,2006,113(12):1622.

[2] 張 穎,曹信杰,李會蘭,等.心包腔內(nèi)置管腔內(nèi)化療聯(lián)合放療治療惡性心包積液的臨床研究〔J〕.中國綜合臨床,2006,22(12):1123.

[3] 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:29.

[4] 郭建峰,張向淼,董 林,等.微創(chuàng)置管心包內(nèi)給藥及引流治療惡性心包積液〔J〕.中國臨床研究,2010,23(8):704.

[5] 林 麗,徐 杰,劉衛(wèi)民,等.心包置管引流并注入藥物治療惡性心包積液的臨床研究〔J〕.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2011,14(4):521.

[6] 黃章洲,黃 誠,莊 武.順鉑治療惡性心包積液臨床觀察〔J〕.中國實用醫(yī)藥,2010,5(3):144.

[7] 鄧 穎,鄧春美,胡洪林,等.奈達鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療局部晚期鼻咽癌的療效比較〔J〕.實用癌癥雜志,2011,26(2):167.

[8] 周 焱,周 云,石 慧,等.奈達鉑腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療治療肺癌胸腔積液的臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2011,19(10):2016.

[9] 陳彥帆,韋 燕,龔建忠,等.惡性腫瘤化療與乙肝病毒再激活及相關高危因素的臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(1):47.