腦干腫瘤三維適形放療的療效和預(yù)后因素分析

駱華春 李東石 程惠華 林貴山 傅志超

腦干腫瘤(brainstem gliomas，BSG)在兒童腫瘤中，以每年20%的速度增長，且成為致死率最高的腦部腫瘤[1]；在成人腦干腫瘤中，因為生物學特性的不同，惡性程度較兒童腦干腫瘤低[2]。但進展仍非常迅速，中位生存時間只有8～11個月[1]。由于腦干的特殊解剖部位和生理功能，手術(shù)通常難以切除。在治療方法上缺乏前瞻性隨機臨床試驗研究，因此對其治療方式選擇及預(yù)后因素存在爭議。本研究回顧性分析17例BSG患者的臨床資料，對其臨床表現(xiàn)、治療結(jié)果和預(yù)后影響因素進行探討。

1 資料與方法

1.1 入組標準

經(jīng)影像學檢查確診且臨床資料完整；至少有2個以上典型腦干占位癥狀(腦神經(jīng)損傷或者運動失調(diào))。

1.2 一般資料

收集2002年12月～2006年9月我院收治的初診BSG患者，共17例入組。其中男性11例，女性6例，年齡7～51歲，中位年齡25歲，其中6例年齡<20歲。根據(jù)腦干分期系統(tǒng)[3]：局限型10例，外生型0例，彌漫浸潤型3例，頸髓型4例。患者初診最常見臨床表現(xiàn)為頭暈，11例(65%)以頭暈伴頭痛就診，4例(24%)以走路不穩(wěn)就診，2例(11%)以頭暈伴嘔吐就診?；颊呓】禒顟B(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀況評分(performance status，PS)法：0～1 分12例，2～3 分5例。國際預(yù)后指數(shù)(international prognosis index，IPI)評分：0～1 分13例，2分4例。

1.3 治療方法

采用美國瓦里安公司600C直線加速器6Mv 的X線照射。依據(jù)CT或MRI影像檢查結(jié)果確診，并通過CT模擬定位機定位，勾畫靶區(qū)，設(shè)GTV外放1 cm為CTV，應(yīng)用TPS治療計劃系統(tǒng)進行布野、給量、優(yōu)化并計算，最后通過DVH圖進行受量分析，照射野3～4個，放療劑量DT1.8～2.0 Gy/次，1次/天，5天/周，CTV總劑量DT36～60 Gy(中位劑量50.4 Gy)。治療同時給予甘露醇注射液脫水，每次125 ml，每天1～2次。

1.4 觀察指標

按2009年美國臨床腫瘤學會(ASCO)和北美放射學會(RSNA)新修訂的RECIST1.1評價標準[4,5]：完全緩解(complete response，CR)定義為所有目標病灶消失；部分緩解(partial response，PR)指基線病灶最大徑之和至少減少30%；疾病進展(progressive disease，PD)指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)指基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或有增加但未達PD?？偵鏁r間(overall survival，OS)為確診日至死亡日，無進展生存時間(progression-free survival,PFS)為確診日至出現(xiàn)疾病進展、復發(fā)或死亡時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件，對患者性別、年齡、體力狀況評分、國際預(yù)后指數(shù)評分、腫瘤分型、初治癥狀、腫瘤部位、照射劑量及首次治療后反應(yīng)進行單因素預(yù)后分析，生存率采用Kaplan-Meier法計算，單因素分析采用Logrank法。因本研究的樣本量太小，未進行Cox回歸檢驗。

2 結(jié)果

2.1 生存分析結(jié)果

隨訪至2011年6月31日，隨訪時間為6.0～82.5個月，中位時間30.2個月。隨訪率為100.0%,17例患者治療后總緩解率為82.0%(CR 35%+PR 47%)，SD 18.0%，PD 0。1、3、5年生存率分別為76.4%、52.9%和41.2%。隨訪中發(fā)現(xiàn)4例出現(xiàn)局部復發(fā),1例出現(xiàn)脊髓遠處轉(zhuǎn)移。

2.2 單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示：體力狀況評分、國際預(yù)后指數(shù)評分、腫瘤分型、初治時癥狀、腫瘤部位和照射劑量與患者預(yù)后相關(guān)，患者性別、年齡及首次治療后反應(yīng)與患者預(yù)后無關(guān)，見表1。

2.3 不良反應(yīng)

17例接受放療患者中，3例出現(xiàn)1級消化道反應(yīng)，2級2例；3例出現(xiàn)骨髓抑制，Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；未出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)。

3 討論

腦干腫瘤的中位進展時間和生存時間分別為6、9個月[6,7]。而在一項研究中，在出現(xiàn)癥狀后未進行放射治療的中位生存時間僅為4.5個月[8]。因此，如何提高無病生存率成為腦干腫瘤放射治療的難點。放療增敏劑的使用并不能提高生存時間[9]，同時大量Ⅰ/Ⅱ臨床試驗證實輔助化療或者同步放化療對總生存率并無明顯改善，如托泊替康、順鉑、依他硝唑或者卡鉑[10～13]。本研究所有患者均進行單純?nèi)S適形放射治療，臨床癥狀改善率100%，影像學療效評價有效率為82.3%，無1例出現(xiàn)進展，且1、3、5年生存率分別為76.4%、52.9%、41.2%，明顯高于其他文獻報道的，可能與研究的病例數(shù)少及年齡分布有關(guān)(年齡≤20歲6例，占35.3%；年齡>20歲11例，占65.7%)。

關(guān)于腦干腫瘤的放療靶區(qū)，根據(jù)放射腫瘤治療學指南，放療靶區(qū)只需要包括原發(fā)腫瘤及周圍一定的邊界。目前對于外擴的距離仍未有統(tǒng)一的認識。本組研究的射野包括原發(fā)灶及在病變周圍外擴1 cm。研究的患者中在觀察1、2年后出現(xiàn)射野內(nèi)復發(fā)的例數(shù)分別為3例和1例，而PFS超過3年的患者在隨訪期間未出現(xiàn)復發(fā)，1、2年局部病灶控制率分別為82.3%、76.4%。表明這種靶區(qū)限定方式是可行的，且初步證實三維適形放射治療對腦干腫瘤的遠期療效是值得期待的。盡管過去有大量關(guān)于腫瘤復發(fā)治療的臨床研究，包括提高放療次數(shù)、聯(lián)合化療藥物和提高放療敏感度，但如何有效的再次進行積極治療仍然是一個難題[14]，本研究對復發(fā)患者仍進行2次放療，在臨床上能減輕相應(yīng)的臨床癥狀，因不在本研究范圍內(nèi)，另行討論。

在劑量學研究方面，標準的腫瘤放療劑量為54 Gy/30次/5w。由于對腦干腫瘤進行放療的經(jīng)驗欠缺及為確保腦干在正常耐受劑量的范圍內(nèi)等原因，本組研究放療劑量波動范圍較大，為36～60 Gy。研究對象中12例劑量≥50 Gy，而12例患者未出現(xiàn)局部復發(fā)，4例局部復發(fā)的腫瘤劑量均<50 Gy。由于目前針對腦干腫瘤多主張以單純放射治療為主，結(jié)合本組病例情況認為50 Gy是可以接受的，因為在放療不良反應(yīng)中以輕度的消化道反應(yīng)和Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制為主，未出現(xiàn)Ⅲ級以上不良反應(yīng)。

表1 腦干腫瘤各臨床病理因素與患者預(yù)后的關(guān)系(例，%)

在關(guān)于影響預(yù)后因素方面，現(xiàn)有的研究多集中在兒童的腦干腫瘤方面[1]，鮮有對腦干腫瘤的相關(guān)因素進行綜合性的分析。本研究結(jié)果顯示，在年齡、性別及首次治療后反應(yīng)進行單因素分析未發(fā)現(xiàn)對預(yù)后有影響。因為腦干腫瘤好發(fā)于未成年人，因此，將研究對象分為≤20歲和>20歲兩組，雖然未得到陽性結(jié)果，這跟研究的病例數(shù)量少有關(guān)。體力狀況評分、國際預(yù)后指數(shù)評分、腫瘤分型、初治癥狀、腫瘤部位和照射劑量認為是影響預(yù)后的密切因素。由于體力狀況評分和國際預(yù)后指數(shù)評分直接取決于患者發(fā)病的直接癥狀及自身的相關(guān)因素。在腫瘤分型方面，本研究中有3例為彌漫浸潤型患者，臨床觀察中這3例無1例生存到3年，提示彌漫浸潤型預(yù)后不佳，表明預(yù)后與病理類型有相關(guān)性。初治癥狀和腫瘤部位與腫瘤侵犯的部位及程度有關(guān)，本研究的4例未出現(xiàn)頭暈癥狀，而直接出現(xiàn)偏癱的神經(jīng)壓迫癥狀，腫瘤侵犯范圍廣，而照射劑量是決定預(yù)后的直接因素。

綜上所述，本研究顯示，針對腦干腫瘤應(yīng)用單純?nèi)S適形放射治療可以取得較好的臨床療效。放療劑量≥50 Gy是可行的。腫瘤侵犯部位越小、體力狀況較好、預(yù)后指數(shù)較高及初始未出現(xiàn)頭暈癥狀的患者預(yù)后更好。

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