免疫吸附聯(lián)合血漿置換救治急危重血液疾病療效觀察

李 鋼，劉長偉，崔東艷，葛林阜，劉少鋒，王桂臣，李 銘，郝紅峰，孫黎飛

2005—2011年筆者應用免疫吸附與血漿置換技術在急危重免疫相關性血液系統(tǒng)良惡性疾病?，F將臨床療效報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選自2005—2011年筆者醫(yī)院、泰安市中心醫(yī)院和濟南軍區(qū)總醫(yī)院診治的急危重血液系統(tǒng)疾病123例。其中男60例，女63例；年齡21～87歲。應用血液分離技術治療的疾病主要包括：①免疫吸附聯(lián)合血漿置換治療血液免疫性血細胞減少60例；②血漿置換聯(lián)合藥物治療惡性漿細胞疾病46例，其中包括平均年齡80歲以上，伴有充血性心力衰竭、高血壓和肝腎功能嚴重損害和嚴重的貧血的高齡老年惡性漿細胞病患者27例；③血漿置換聯(lián)合藥物治療并發(fā)嚴重心衰、糖尿病、高血壓、嚴重感染和出血傾向的高齡、重癥血栓性血小板減少性紫癜（TTP）患者17例。對照組為隨機抽取3個醫(yī)院6年來治療的單純常規(guī)藥物治療的免疫性血小板減少30例、惡性漿細胞病30例和TTP 10例，發(fā)病年齡25～80歲，男32例，女38例，其中惡性漿細胞病和TTP患者年齡均在75歲以上，伴有高血壓、心衰、糖尿病和嚴重感染和出血傾向。

1.2 血液分離技術應用方法

1.2.1 蛋白A免疫吸附技術治療免疫性血細胞減少 60例免疫相關性血細胞減少患者中：①血小板<1×109/L，伴有高熱、胸悶、皮膚瘀斑，口腔、鼻腔、血尿的免疫性血小板減少性紫癜20例，其中12例為嚴重的輸血后血小板減少性紫癜，4例女性伴有陰道出血不止；②血沉>100 mm/h，伴有肝功能嚴重損害的免疫性溶血性貧血20例；③感染、發(fā)熱，體溫38.0～39.0℃的重癥免疫相關性全血細胞減少（IRP）20例；④對照組血小板<1×109/L患者常規(guī)穿刺置管，應用日本旭化成Plasauto iQ21血液凈化系統(tǒng)聯(lián)接蛋白A免疫吸附柱，以30～50 ml/min的速度進行吸附。免疫吸附時間約為2～3 h/次，每次治療血漿量為9000 ml左右，跟據患者病情治療2～3次/周，通常治療2～4次。

1.2.2 血漿置換聯(lián)合藥物惡性漿細胞疾病 ①肺部感染嚴重伴有尿毒癥的高齡患者選擇5%人血白蛋白400 ml、同型新鮮冰凍血漿1600 ml血漿置換，降低血液粘稠度，補充外源性Ig，增強機體抗感染能力；糾正心功能后序貫血液透析，改善腎功和代謝性酸中毒；利尿劑和改善微循環(huán)；②根據患者球蛋白升高程度，選擇不同晶體與交替比例的的置換液配方（復方氯化鈉、低分子右旋糖酐和5%人血白蛋白），置換總量為1800～2000 ml；③聯(lián)合化療藥物治療：血漿置換第2天根據心功能改善情況選擇VAD方案或MP方案化療1療程，2例伴有尿毒癥多發(fā)性骨髓?。∕M）患者，經血漿置換序貫血液透析治療后，行甲基潑尼松龍聯(lián)合沙利度胺治療；④對癥支持治療；⑤臨床療效和生存期隨訪。

1.2.3 血漿置換聯(lián)合藥物治療感染相關高齡重癥TTP 17例伴有嚴重感染、高熱、心功能不全，糖尿病、高血壓、多發(fā)性、腔隙性腦梗塞的重癥TTP患者，入院時意識不清、皮膚鞏膜重度黃染，四肢及軀干多處皮下有瘀斑和紫癜。12例尿路感染者中段尿培養(yǎng)出大腸埃希桿菌，5例口腔真菌生長。13例伴糖尿病嚴重口腔潰瘍患者，咽拭子培養(yǎng)分別檢出肺炎克雷伯氏桿菌、表皮葡萄球菌和白色念珠菌。血小板相關抗體PAIgA明顯增高，肝腎功能有損害，骨髓免疫細胞活化，紅細胞破碎多見。血漿置換治療措施：①患者入院后常規(guī)藥物治療后其溶血指標與神經系統(tǒng)癥狀未能改善，即在心電監(jiān)護下予以同型新鮮冰凍血漿按40 ml/kg行血漿置換，置換總量為1800～2200 ml，期間微泵泵入10%葡萄糖酸鈣40～60 ml防治低血鈣，注射異丙嗪和地塞米松預防過敏反應；置換結束后繼續(xù)聯(lián)合抗感染、免疫抑制藥物和對癥支持等治療；②檢測置換前后患者血生化相關指標和血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α、血小板抗體、CRP和 Ig等免疫指標變化，探討血漿置換對患者免疫指標和內環(huán)境改善。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，率的比較采用χ2檢驗，組間數據比較采用t檢驗，P<0.05具有顯著性差異。

2 結 果

2.1 蛋白A免疫吸附（IA）對患者體內自身抗體的清除情況①血清 IgG 含量由置換前（16.7±0.6）g/L 降至（5.0±0.3）g/L，治療前后差異顯著 （P<0.05）；患者的IgM和IgA下降不顯著，其含量分別從治療前（1.5±0.6）g/L 和（2.5±0.5）g/L 降至（1.1±0.7）g/L 和（1.8±0.6） g/L（P>0.05）；②紅細胞破壞情況：IA治療后患者外周血紅細胞破壞明顯減輕，乳酸脫氫酶（LDH）濃度也由置換前（1217±22.1）U/L 下降為（401±10.6）U/L；③血小板回升情況：免疫性血小板減少性紫癜患者經IA后血小板由治療前 （2.16±1.20）×109/L迅速回升至 （40.16±5.10）×109/L，聯(lián)合藥物治療后血小板恢復正常值（>10×109/L）時間為（7.1±1.5） d，而常規(guī)藥物治療對照組則為（12.3±2.7） d（P<0.05）。

2.2 血漿置換對惡性漿細胞病治療效果 ①患者心功能改善：在血漿置換至600 ml左右，患者的胸悶、氣喘癥狀消失，置換至1000 ml時，頻發(fā)性室性早搏癥狀明顯改善，隨著置換量增加，患者血壓逐漸下降，心率逐漸恢復正常；心衰嚴重的老年患者，置換后第2天心肌酶譜顯著下降（P<0.01），血清草酰乙酸轉移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）和肌酸激酶（CK）分別由置換前的（539±27.2）、（1000.61±106.7）、（766±49.3） U/L 降至（67±11.6）、（367±42.6）、（246±21.6） U/L；②置換后第2天患者血清白蛋白由置換前的（22.14±1.27）g/L升高至（29.01±1.36） g/L，球蛋白由置換前的（80.25±11.06） g/L降至 （50.11±7.26）g/L， 治療前后比較有統(tǒng)計學差異 （P<0.05）；③伴有腎功能異常者，置換后尿酸由置換前（680.26±96.70） μmol/L 降至（420.11±54.16） μmol/L（P<0.01）；聯(lián)合化療后降至 （200.11±71.22） μmol/L； 而 血肌酐 由置換 前（300.99±66.12） μmol/L 降至（288.12±27.16） μmol/L，治療前后比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；經序貫化療后降至（105.73±56.4）μmol/L；序貫MP或VAD方案化療2療程，骨髓達到完全緩解；④血漿置換聯(lián)合藥物治療對患者3年生存期影響：與未經血漿置換的MM對照組相比，由于患者年齡大，心臟和肝腎功能差，不能應用常規(guī)方案化療，入院后一直給予對癥處理，至其臨床癥狀好轉后予以沙利度胺口服，并間斷應用糖皮質激素治療，患者1年生存期為0；而經血漿置換聯(lián)合藥物治療的高齡老年患者，1年生存期為83.60%，2年生存率66.71%，兩組間比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。

2.3 血漿置換對高齡重癥TTP患者療效 ①置換過程中患者精神癥狀首先改善，在血漿置換的第2天即能夠正常進食；溶血嚴重者，在置換結束第2天皮膚及鞏膜黃染開始消退，血細胞和血小板均已經開始上升；②患者血清白蛋白由置換前（23.8±1.4）g/L 升至（27.7±1.3）g/L，比較有統(tǒng)計學差異 （P<0.05）； 免疫球蛋白由置換前 （82.6±15.4）g/L下降至（55.2±12.1） g/L，比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）；③患者總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素分別由置換前 （58.8±3.0）、（19.2±0.8）、（39.6±1.9） μmol/L 降至 （17.5±1.3）、（5.7±0.5）、（11.9±0.6）μmol/L，比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01）；血清乳酸脫氫酶（LDH）也由置換前的（1302±20.5） U/L 下降為（628±11.2）U/L，比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01）；④患者血清C反應蛋白和血小板抗體PAIgA由置換前的 （66.2±10.1）、（36.76±5.6） ng/107/PA 分別下降至 （23.1±12.3）、（16.06±4.1） ng/107/PA，兩組間比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）；⑤血漿置換前患者血清中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α等細胞因子的含量明顯增高，分別為（27.5±2.3）、（106.1±21.3）、（60.2±7.3）、（70.3±10.2）ng/L，置換后上述細胞因子水平分別下降至 （11.2±2.1）、（33.2±4.7）、（29.1±4.2）、（34.1±4.5） ng/L，比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。血漿置換聯(lián)合藥物治療1周后，17例感染完全控制，臨床癥狀明顯，出院隨訪半年無TTP復發(fā)征象。而對照組10例TTP患者因未能及時血漿置換治療，2例轉入外院48 h后病死，2例對癥治療1周內病死；其他6例家屬放棄治療，自動出院。

3 討 論

血液系統(tǒng)急危重疾病包括免疫相關性血細胞減少造成的急性溶血、大量血小板抗體產生導致血小板破壞過多引發(fā)的臟器出血、高齡惡性漿細胞病由于大量病理性M蛋白造成的高血壓和充血性心力衰竭、伴有嚴重感染、出血及血栓形成和多臟器損害的高齡重癥TTP，患者病情危重，進展快，在血液系統(tǒng)疾病臨床治療中異常棘手。如不采取有效的搶救措施，患者預后差，病死率高。血液分離技術在血液系統(tǒng)急危重疾病中及時應用，能在短時間內快速有針對性去除患者體內致病的病理性血液成分（包括自身抗體、炎性因子和大量克隆性增生的血細胞），迅速解除或減輕這些病理性成分對機體造成的損傷，為疾病的治療贏得時間，對提高急危重血液系統(tǒng)疾病治療效果，降低病死率，有著重要的臨床意義[1，2]。

免疫相關性血細胞減少患者由于各種理化致病因素，導致自身血細胞膜抗原改變成為自身抗原，誘導自身B淋巴細胞產生抗自身血細胞抗體，造成對自身血細胞大量破壞，引起出血、感染和嚴重貧血。應用蛋白A免疫吸附治療免疫相關性血細胞減少，能迅速清除患者體內IgG型自身抗體及免疫復合物，控制體內大量的抗體對重癥患者造血細胞破壞和機體其他組織的損傷。IA聯(lián)合藥物治療組患者血小板恢復正常值時間為（7.1±1.5）d，明顯高于常規(guī)藥物治療對照組的（12.3±2.7）d，證實了IA治療的可行性和顯著的臨床治療效果。因此，IA是輔助常規(guī)免疫抑制藥物治療該類疾病切實可行的有效治療方法[3]。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）、巨球蛋白血癥（MG）等惡性漿細胞疾病患者體內大量單克隆性免疫球蛋白分泌和沉淀，除了引起廣泛的骨質破壞、感染、貧血、高血鈣癥、高粘滯綜合征等臨床癥狀外，心臟功能衰竭是重要和致命性的并發(fā)癥。特別是高齡老年重癥患者，由于伴有心腦血管等疾患，更加重了臨床治療難度。而骨髓瘤細胞分泌異常M蛋白的重鏈與輕鏈合成失衡，M蛋白、輕鏈與多糖的免疫復合物沉淀于腎臟，加重腎臟損害。老年人的腎小球對內生肌酐的清除率降低。所以在罹患惡性漿細胞病時，腎臟損害表現格外嚴重。不能耐受常規(guī)化療，更無法耐受為防止“溶瘤綜合征”所需要進行的水化、堿化治療一直是惡性漿細胞病臨床治療的難題。高通量血液透析僅能清除肌酐、血清鉀等小分子物質，血液濾過只能透過中分子物質，不能清除分子量>1.5萬D的M蛋白。血透和血濾時的循環(huán)量大，更易加重心衰。應用血漿置換治療伴有充血性心力衰竭的高齡惡性漿細胞疾病患者，是切實可行的有效措施。不但能迅速去除患者體內病理性蛋白，還能迅速降低其高粘滯血癥，減輕對患者心肌細胞損害，糾正低蛋白血癥。血漿置換對腎功能損害患者的肌酐、血鉀等小分子物質有一定的清除作用，但不如血液透析治療效果。對并發(fā)腎功能嚴重損害者，應用血漿置換術糾正其心功能后，再序貫血液透析治療，能協(xié)同清除患者體內的各種病理性成分和炎性介質，糾正患者代謝性酸中毒癥狀，為后續(xù)化療贏得時間，延長骨髓緩解時間，提高生存質量和生存期[4]。

感染相關性TTP患者體內多種免疫細胞活化，可產生并釋放多種炎性因子和自由基-O2，造成血管內皮細胞的損傷或凋亡。而活化的淋巴細胞產生抗體與抗原結合，又可形成免疫復合物和抗內皮細胞抗體。免疫細胞和循環(huán)免疫復合物在血管內聚集，造成小血管炎，都可損傷血管內皮細胞。這些病理性過程可釋放過多UL-vWF，導致血小板在血管內粘附、聚集，形成血栓。而大量的UL-vWF，致使血漿中的vWF裂解酶ADAMTS-13大量消耗、缺乏，加重了微血栓的病理性過程。微血栓的形成消耗了大量血小板，引起繼發(fā)性出血；微血栓的形成又能使微血管腔變窄，使流經的紅細胞受到擠壓、變性破碎，發(fā)生微血管病性溶血性貧血。微血栓的形成，還可導致臟器缺血，功能受損和臟器衰竭。高齡老年患者黏膜免疫功能低下，是誘發(fā)該病的主要病理基礎。應用血漿置換能盡快去除患者血漿中致病性自身抗體、異常的vWF和炎性細胞因子和其它病理性成分，輸入正常人血漿中的vWF裂解酶，抑制患者體內異常的vWF誘導血管內皮的調亡，對提高TTP的臨床治療效果至關重要[5]。

綜上所述，筆者認為免疫吸附和血漿置換技術在急危重血液系統(tǒng)免疫相關性疾病的臨床救治過程中，在迅速去除致病抗體和炎性因子，及時補充機體所需要的有益成分，改善患者的臨床癥狀，解除和減輕對患者重要臟器的損害，維持其機體內環(huán)境的動態(tài)平衡，提高患者的臨床治療效果和生存率與延長生存期有著重要的治療作用和輔助藥物治療作用。

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