阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

任香

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。研究顯示，在歐美國家AD約占老年性癡呆患者的60%，中國AD約占老年性癡呆患者的50%。在≥60歲的人群中，年齡每增加5歲，AD病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍。其高發(fā)病率和較差的預(yù)后為老齡化社會(huì)帶來很大的負(fù)擔(dān)。

目前AD的確診仍依靠腦組織活檢或尸檢，即在大腦皮質(zhì)、海馬及某些皮層下核團(tuán)中有大量的老年斑(senile plague，SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元(basal forebrain cholinergic neurons)丟失。廣泛應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所/AD及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS/ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)或診斷統(tǒng)計(jì)手冊第4 版修訂本(DSM-IV)標(biāo)準(zhǔn)［1-2］，根據(jù)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者診斷為可能AD或AD可能性較大。除一系列生化標(biāo)記外，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在AD的診斷應(yīng)用中越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文就近年來AD的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究

AD是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性疾病，是一個(gè)漸進(jìn)性的過程，包括正常老化、輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和老年性癡呆［3］。目前認(rèn)為，MCI是介于正常腦老化與癡呆之間的臨床狀態(tài)，部分MCI逐漸發(fā)展成AD，故人們對(duì)預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化極為關(guān)注。應(yīng)用基于腦表面形態(tài)的影像學(xué)技術(shù)對(duì)海馬進(jìn)行分析，結(jié)果顯示AD病人的腦萎縮較MCI明顯。Frisoni等［4］利用縱向基于體素的形態(tài)測量學(xué)方法跟蹤研究了MCI患者的灰質(zhì)變化情況，通過對(duì)轉(zhuǎn)化為AD患者和沒有轉(zhuǎn)化為AD患者的比較分析，考察AD的病理發(fā)展過程。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化為AD者較未轉(zhuǎn)化者灰質(zhì)丟失更為廣泛，其異常模式與AD病人類似;未轉(zhuǎn)化者的灰質(zhì)密度與正常者相似。Jack等［5］測量海馬、內(nèi)嗅皮層、全腦和腦室，以了解MCI或健康老年人的認(rèn)知損害程度向加重狀態(tài)轉(zhuǎn)化的時(shí)間是否和萎縮率有關(guān)。結(jié)果顯示，海馬測量結(jié)果結(jié)合腦室體積與全腦體積年度改變的比值，其中任何一個(gè)指標(biāo)都可以為MCI向AD轉(zhuǎn)化提供額外的診斷信息。Karas等［6］基于AD患者和正常人的結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)，利用優(yōu)化的基于體素的形態(tài)測量學(xué)方法對(duì)AD患者的灰質(zhì)萎縮狀況作了深入的分析，結(jié)果表明，AD患者的灰質(zhì)在海馬、顳極、顳島、尾狀核和丘腦內(nèi)側(cè)等部位發(fā)生明顯的萎縮，而在感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、枕極和小腦等區(qū)域也有分散性的萎縮;從全局來看，AD患者的灰質(zhì)體積在左半球的顳葉萎縮更為明顯。而且，AD患者的整體灰質(zhì)體積與正常人相比下降了12.3%。Schuff等［7］觀察了輕度和中度AD患者相對(duì)于正常老年人在皮層模式、不對(duì)稱性、灰質(zhì)分布和平均灰質(zhì)萎縮率的變化特征。結(jié)果顯示，顳頂皮層的灰質(zhì)萎縮最明顯(20% ～30%)。Chen等［8］在縱向的結(jié)構(gòu) MRI上測量整腦萎縮率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD患者的腦萎縮率遠(yuǎn)高于正常老年人腦萎縮率。Scahill等［9］觀察了AD患者在不同時(shí)期局部灰質(zhì)萎縮的發(fā)展變化特征，初級(jí)階段海馬的萎縮最顯著，隨著病情的加重，顳葉下外側(cè)區(qū)域的灰質(zhì)萎縮變得很顯著，最后階段額葉灰質(zhì)開始萎縮。

2 AD的功能影像學(xué)研究

與解剖結(jié)構(gòu)成像相對(duì)，功能影像主要反映成像組織器官的生理或生化特性，如功能、血流、代謝水平等。這種影像更接近人體的生命本質(zhì)而準(zhǔn)確地診斷疾病，包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(single photon emission computed tomography，SPECT)和正電子發(fā)射斷層攝影(positron emission tomography，PET)、功能性MRI(fMRI)以及磁共振波譜(MRS)等。

2.1 SPECT SPECT能夠估計(jì)腦的血流灌注，使用的是親脂性的示蹤劑如99MTC-六甲基丙烯氨(HMPAO)或N-異丙基-P-碘苯丙氨，這兩種示蹤劑均能通過血腦屏障，其降解產(chǎn)物的分布能反映腦血流的情況。

SPECT研究顯示，最終演變?yōu)锳D的MCI患者后扣帶回皮質(zhì)低灌注，該部位的低灌注預(yù)示著進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)性很大［10］。和正常組織相比，AD患者顳頂葉的灌注減低，基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦基本不受影響，這是AD的特征性表現(xiàn)。另有研究顯示［11］，不同的灌注模式與不同的癡呆類型相關(guān)。雙側(cè)顳頂葉的灌注異常與AD相關(guān)，前額葉的灌注減低與額顳葉癡呆相關(guān)，雙枕葉的低灌注可能與Lewy體癡呆有關(guān)，而散在的灌注異常則可能是血管性癡呆。這些有助于臨床的鑒別診斷。SPECT使用的放射性示蹤劑較便宜，檢查方法簡便易行，但由于SPECT空間分辨力較差，使其特異性及準(zhǔn)確性下降，其鑒別診斷價(jià)值還待進(jìn)一步研究。

2.2 PET 通過靜脈注射放射性核素如18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)評(píng)估大腦的葡萄糖代謝和腦血流灌注。根據(jù)探測的γ射線形成腦的PET影像。

多數(shù)PET研究是用18F-FDG來測量葡萄糖代謝，絕大多數(shù)研究顯示［12］，AD患者的全腦代謝和血流降低，在顳頂葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)中最明顯;與年齡匹配的對(duì)照組比較，代謝降低程度為30% ～70%;僅少數(shù)研究報(bào)道這種降低為單側(cè)性。

用認(rèn)知激活試驗(yàn)研究PET代謝改變，分析代謝與認(rèn)知功能的關(guān)系，可有助于發(fā)現(xiàn)AD患者局部腦組織代謝降低與行為、語言、視覺空間功能障礙的相關(guān)性［13］。視覺辨認(rèn)測驗(yàn)研究顯示，AD的全腦代謝增加低于正常對(duì)照組;詞匯測驗(yàn)激活時(shí)，AD的右半球糖代謝增加，而對(duì)照組則左半球增加;記憶測驗(yàn)激活時(shí)，可見AD的代謝重新分配。

和 SPECT 相比［14-16］，PET 反映的代謝缺陷更準(zhǔn)確，能敏感地發(fā)現(xiàn)更早期的AD患者。在患者沒有明顯認(rèn)知障礙、行為改變前，只是主訴記憶力下降時(shí)，PET檢查就能發(fā)現(xiàn)這些患者的顳頂葉及扣帶回區(qū)域葡萄糖代謝降低，以扣帶回最為顯著。

但目前使用PET來診斷早期AD仍然存在一些問題，如:顳頂葉代謝缺陷并非AD獨(dú)有，也見于其他神經(jīng)、精神疾病，如血管性癡呆、伴或不伴有癡呆的帕金森病、Lewy體癡呆等。PET的診斷能力、影響分析技術(shù)、對(duì)照組的變異等可能影響研究結(jié)果，故大部分研究沒有分析特異性和敏感性。

2.3 fMRI 應(yīng)用MR成像技術(shù)檢測大腦在接受刺激和任務(wù)時(shí)，腦功能區(qū)的活動(dòng)引起的腦灌注變化，用于皮質(zhì)活動(dòng)的功能定位，對(duì)局部區(qū)域腦的活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。Fleisher等［17］利用成對(duì)成語對(duì) AD高危人群進(jìn)行fMRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危人群出現(xiàn)與AD病理相關(guān)的多腦區(qū)激活，認(rèn)為在AD發(fā)病前多年就出現(xiàn)了記憶系統(tǒng)功能上調(diào)。Johnson等［18］對(duì) AD患者進(jìn)行單詞語義識(shí)別試驗(yàn)，亦發(fā)現(xiàn)左額下回區(qū)域萎縮越明顯，受激活區(qū)域越大，信號(hào)越強(qiáng)。對(duì)此現(xiàn)象的解釋是所謂的代償性補(bǔ)充假說(compensatory-recruitment hypothesis)，即對(duì)于有記憶問題的患者而言，完成同樣的任務(wù)需要做出更多的努力，而部分尚存的健康神經(jīng)組織可以替代已有病變組織，從而出現(xiàn)被激活腦區(qū)的強(qiáng)度增加，范圍擴(kuò)大。對(duì)于有明確病變的區(qū)域，激活程度是下降的，但其前提是所接受的任務(wù)足夠難，超過了代償性補(bǔ)充的范疇。代償假設(shè)雖然得到較多支持，但是尚沒有直接的證據(jù)，需要對(duì)AD前驅(qū)階段不同激活模式和AD病理之間的關(guān)系進(jìn)行縱向研究來加以解決。

在AD靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)研究中，Greicius等［19］使用獨(dú)立成分分析法從AD病人的運(yùn)動(dòng)任務(wù)數(shù)據(jù)中分離出靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，與對(duì)照組相比，AD病人的靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的后扣帶回和頂下葉活動(dòng)下降。有研究發(fā)現(xiàn)，輕度AD患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中大部分腦區(qū)都出現(xiàn)了激活程度的減低。

2.4 MRS MRS是通過定量檢測腦組織內(nèi)特定化合物濃度而反映局部代謝狀況和生化指標(biāo)，常用1H-MRS進(jìn)行檢測。用于測定的代謝產(chǎn)物有N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、膽堿(Cho)、乳酸(Lac)、脂質(zhì)(Lip)、肌醇(ml)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)和γ-氨基丁酸(GABA)等。

有研究表明，1H-MRS有助于區(qū)分AD和MCI，觀察疾病的進(jìn)展以及檢測藥物的療效。Jessen等［20］研究了 98例AD、32例非AD癡呆病人和136例MCI病人的左內(nèi)側(cè)顳葉，結(jié)果顯示AD組與正常對(duì)照組和MCI組相比，NAA顯著減低。Wang等［21］對(duì) AD 病人、MCI病人和正常對(duì)照組各16例研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)受試組海馬區(qū) NAA/Cr、ml/Cr和 ml/NAA有顯著差別，后扣帶回區(qū)ml/NAA AD組和MCI組、對(duì)照組有顯著差別。AD組和MCI組的ml/NAA和MMSE評(píng)分顯著相關(guān)。研究者認(rèn)為海馬和后扣帶回的ml/NAA可以用來鑒別AD和MCI，而且ml/NAA和認(rèn)知能力的下降密切相關(guān)。

3 β-淀粉樣蛋白(Aβ)影像

Aβ是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng) β、γ 分泌酶異常剪切產(chǎn)生的Aβ肽(相對(duì)分子質(zhì)量4000、含39～43個(gè)氨基酸)，其具有自身聚集的特性，在細(xì)胞外過量聚集即形成淀粉樣斑塊，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。目前認(rèn)為，Aβ的過量聚集是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)［22］?？沟矸蹣影邏K的新藥物(如分泌酶抑制劑)也在研究中。所以，無論是對(duì)AD的早期診斷，還是對(duì)抗淀粉樣斑塊治療的客觀監(jiān)測評(píng)價(jià)，能夠反映腦內(nèi)Aβ負(fù)荷狀態(tài)的分子影像學(xué)技術(shù)無疑具有誘人的前景。

3.1 Aβ的MR檢測 應(yīng)用MR檢測出Aβ為診斷亞臨床AD提供了可能。已有研究證實(shí)，高場強(qiáng)MR下，不借助對(duì)比劑就可以檢測到AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ斑，表現(xiàn)為低信號(hào)。Kandimalla等［23］研究發(fā)現(xiàn)，19F標(biāo)記的一種親淀粉狀蛋白剛果紅染色復(fù)合物，能夠穿過AD轉(zhuǎn)基因小鼠的血腦屏障。在MR上檢測出Aβ為早期診斷AD提供有效的信息。研究者認(rèn)為直接檢測Aβ斑而不使用對(duì)比劑的方法反映了斑塊中的鐵濃度，成熟的Aβ中含鐵比較多，分布也比較集中;而早期的斑塊中含鐵量相對(duì)少一些，分布比較稀疏。使用特異MR對(duì)比劑可以更早檢測出AD中Aβ斑，并且可以對(duì)Aβ斑精確定量分析，區(qū)分早期AD和正常老化中斑塊的差異，對(duì)AD的早期診斷及干預(yù)治療具有重要意義。Sigurdsson等［24］選用了大量的APP/PS1、PS1轉(zhuǎn)基因鼠進(jìn)行了比較深入的研究，發(fā)現(xiàn)丘腦內(nèi)Aβ斑較大腦中其他部位更容易被MR檢測到。研究者認(rèn)為丘腦Aβ斑能夠被MR檢測出與斑塊內(nèi)非常密集的鐵積聚有關(guān)，可能還與鈣在斑塊中心沉積密切相關(guān)。到目前為止，有關(guān)Aβ斑的研究還只是在AD模型鼠上進(jìn)行，雖然可以早期診斷AD，但何時(shí)能夠應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，以及是否需要使用對(duì)比劑和對(duì)比劑用量問題，都還需要進(jìn)一步研究。

3.2 Aβ 的PET顯像 最近，Small等［25］報(bào)道了應(yīng)用一種Aβ靶向正電子顯像劑2-(1-{6-［(2-18F-乙基)(甲基)氨］-2-萘}-乙叉)-丙而腈(18F-FDDNP)區(qū)分AD、MCI及正常對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組和MCI比較，AD患者腦皮質(zhì)(尤其是病理改變嚴(yán)重的顳葉、額葉、頂葉、海馬等)放射性攝取量增加和滯留時(shí)間延長，提示18F-FDDNP顯像用于AD的診斷與鑒別診斷具有潛在價(jià)值。Kadir等［26］報(bào)道了另一種 Aβ靶向顯像劑［N-甲基-11C］2-［4'-(甲氨基)苯基］-6-羥基苯并噻唑(11C-6-OH-BTA-1)，該化合物又稱“匹茲堡化合物B”(Pittsburgh Compound-B，11C-PIB)，由 Mathis 等［27］于2001年首次合成。研究者發(fā)現(xiàn)在輕度AD和MCI患者中可見11C-PIB的高攝取，而在健康者、帕金森病(PD)、額葉癡呆患者中其攝取不高，顯示其用于早期探測和鑒別AD的可能性，但研究病例數(shù)尚不多。

Aβ斑塊顯像的研究尚存在著許多問題，如:目前的研究結(jié)果并不一致，Aβ顯像是否確實(shí)對(duì)輕度AD乃至MCI的診斷更有效?現(xiàn)已觀察到，腦內(nèi)Aβ顯像劑的攝取增加并非AD所特有(如可見于Lewy體癡呆);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在癡呆出現(xiàn)前即有Aβ聚集;用11C-PIB PET顯像發(fā)現(xiàn)25%的老年健康對(duì)照者腦皮質(zhì)有輕度的放射性攝取增加。這些問題有待進(jìn)一步深入的研究。

4 小結(jié)和展望

隨著影像技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，其在AD診斷中的作用日益重要。但是AD的研究無論是基礎(chǔ)、臨床還是影像都是比較復(fù)雜的。往往需要多種影像檢查技術(shù)，結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，對(duì)AD進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

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