體外反搏在心臟康復中應用的研究進展

厲坤鵬 余波 謝湘華 瞿強 陳文華

資料表明，我國2008年心腦血管疾病、缺血性心臟病及急性心肌梗死(AMI)總的粗死亡率分別為229/10萬、71/10萬、45.7/10萬，分別為致死率最高的前3種疾病。而世界衛(wèi)生組織(WHO)的調(diào)查報告顯示，到2020年左右，我國和其他發(fā)展中國家將會迎來冠心病的“流行”高峰，心血管疾病已經(jīng)成為嚴重影響人類健康的主要疾病之一，因此，心血管疾病的防治形勢十分嚴峻。心血管疾病的治療常需要長期堅持服藥，且難以達到滿意療效，而康復醫(yī)學以提高患者生活能力，幫助其回歸社會為目標，結(jié)合自身獨特的優(yōu)勢形成了一個新的重要分支——心臟康復。在心臟康復各種治療技術中，體外反搏以其獨特的機制和顯著的療效，成為了心臟康復研究的一個熱點，以下將就其目前的研究進展做一簡單概述。

1 歷史背景

20世紀60年代美國哈弗大學的一項研究發(fā)現(xiàn)，反搏術可以明顯減輕心臟負荷，從而減輕左心室耗氧量，之后 Birtwell等［1］圍繞這一技術進行了開拓性的研究，并首次使用了動脈內(nèi)反搏器達到這個目的。1975年我國中山醫(yī)科大學鄭振生教授課題組，在主動脈內(nèi)氣囊反搏裝置的基礎上，研發(fā)了一臺四肢序貫體外反搏裝置，即第一代體外反搏裝置［2-3］;1980 年在此基礎上，加用臀部反搏氣囊，使舒張壓增加45.8%，形成了新一代體外反搏裝置，命名為增強型體外反搏裝置(enhanced external counterpulsation，EECP)［4-5］，并被國際學術界所認可和推廣。但因臨床實際應用的體外反搏裝置樣式不一，常統(tǒng)稱為“體外反搏(external counterpulsation，ECP)”。目前此項技術已經(jīng)作為一項安全、有效、無創(chuàng)且低廉耐用的治療方法，被廣泛應用于冠心病及心力衰竭等心臟疾病的康復治療中。

2 ECP的作用原理

ECP是一種無創(chuàng)性輔助循環(huán)方法，主要是通過一個由電腦控制充氣和排氣閥門的裝置實現(xiàn)的，一般是在患者下肢或四肢的近端和遠端及臀部，分別裹上氣囊袋，由心電圖微處理器監(jiān)測患者心電圖控制閥門的開關，以R波為觸發(fā)信號，在心室舒張期，由肢體遠端氣囊向近端氣囊迅速充氣，序貫性壓迫肢體，使肢體和臀部動脈血液返流至主動脈，從而提高主動脈的壓力和血容量，以增加冠狀動脈和腦部等器官的血液灌注量;在心室收縮期前，氣囊迅速排氣，由于原來受壓的肢體血管床都比較空癟，使得外周阻力急劇下降，明顯降低心臟后負荷，有利于心室射出的血液經(jīng)主動脈快速流入肢體動脈［6］。ECP不僅可以起到與動脈內(nèi)球囊反搏相似的血流動力學作用，還可以明顯增加靜脈回流血量，肢體氣囊在心動周期的舒張期充氣加壓，在收縮期排氣減壓，在反搏肢體上形成一個壓力波，顯著增加舒張壓峰值，有利于心臟及其他組織器官血液循環(huán)，同時降低了收縮壓和外周血管阻力，從而降低心臟工作量［7］。

3 ECP作用機制的基礎研究

大量的研究表明ECP可以明顯增加冠脈血流量，改善心肌缺血癥狀，減少心臟負荷和降低心肌氧耗，相關動物實驗發(fā)現(xiàn)ECP的作用機制主要包括影響冠脈血流動力學、改善血管內(nèi)皮功能、保護心肌細胞以及促進循環(huán)系統(tǒng)功能等有關，但其對心臟病患者的治療作用以及在心臟康復中應用的機制尚不完全明確，以下為近年來文獻中提到的ECP的主要可能機制。

3.1 對血流動力學的影響 ECP作為一種無創(chuàng)的體外循環(huán)輔助裝置，與應用主動脈內(nèi)球囊反搏對心源性休克進行循環(huán)支持有著很深的淵源，其最基本的作用原理就是通過改變機體血流動力學來實現(xiàn)的。游云等［8］認為血流對血管內(nèi)皮產(chǎn)生了平行于血流方向的剪應力(即血流對血管內(nèi)皮的摩擦力)，以及垂直于血流方向的周應力(包括壓力與牽張力)，其中血流剪應力與血管相互作用及其生物學效應可以應用于冠心病臨床治療中，即提高剪應力可以減少患者心血管事件的發(fā)生。而多項研究表明，ECP可以改變心動周期血流模式，增加血流對管壁的切應力［9-10］，這或許是其治療作用產(chǎn)生的機制之一;Yang等［11］認為ECP所誘導的血管內(nèi)皮剪切力增加，可能導致血管內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能的改善，降低氧化應激和炎癥，促進血管再生等，明顯有利于冠心病的治療，但其具體的作用途徑尚待進一步研究。

3.2 對血管內(nèi)皮的影響 近年來血管生物學方面的研究表明，ECP通過加速動脈系統(tǒng)血流速度，提高血管內(nèi)皮系統(tǒng)的血流切應力，啟動一系列血管內(nèi)膜保護相關的調(diào)控機制，可以有效促進內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的修復，對抗動脈粥樣硬化的進展［12］。熊艷等［13］通過監(jiān)測分別予以正常飼養(yǎng)、高脂飲食飼養(yǎng)和高脂飲食加ECP處理的雄性乳豬靜脈血總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)和脂質(zhì)過氧化水平，并用Caimi法檢測血小板膜流動性指標，發(fā)現(xiàn)EECP可能通過減少脂質(zhì)過氧化，改善血小板膜流動性阻遏高膽固醇血癥的病理生理進程，這可能是其保護血管內(nèi)皮，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的機制之一。有研究通過對乳豬施以高膽固醇飲食喂養(yǎng)，建立動脈粥樣硬化模型，并予以ECP干預，發(fā)現(xiàn)ECP可以改善內(nèi)皮形態(tài)，顯著改善動脈粥樣硬化豬內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴血管舒張功能，降低血管內(nèi)皮細胞對LDL的攝取，增加內(nèi)皮細胞抗氧化作用，并下調(diào)炎癥因子的表達［14-15］。而劉榮等［16］發(fā)現(xiàn) EECP 可升高心臟驟?！灾餮h(huán)恢復(SCA-ROSC)犬血清中一氧化氮(NO)濃度和降低血清內(nèi)皮素-1(ET-1)濃度，降低ET-1/NO比值，改善內(nèi)皮舒縮功能;更深的研究表明，ECP可以降低動脈粥樣硬化動物模型血清C反應蛋白(CRP)、hsCRP、腫瘤壞死因子(TNF-α)等，使得冠脈內(nèi)皮細胞呈流線型排列、脫落程度顯著減輕，明顯降低，產(chǎn)生明顯的血管內(nèi)皮保護效應［17-18］，這與其抗動脈粥樣硬化的作用明顯相關。

3.3 對心肌細胞的影響 羅景云等［19］觀察到接受ECP干預的冠脈閉塞犬模型，電鏡下心肌細胞內(nèi)肌原纖維損傷較對照組輕，線粒體膜完整性破壞較輕，未見心肌細胞和血管內(nèi)皮凋亡的超微結(jié)構(gòu)改變，并且ECP組的左心室射血分數(shù)明顯改善，心室壁運動能力提高;而錢孝賢等［20］采用透射電鏡觀察犬缺血區(qū)心肌組織的超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)ECP組犬心肌肌小節(jié)、肌絲、線粒體和血管內(nèi)皮細胞損傷比缺血組明顯減輕，通過圖像分析系統(tǒng)進行形態(tài)定量分析發(fā)現(xiàn)ECP組犬心肌線粒體數(shù)密度和比表面均明顯高于缺血組，而線粒體體積和平均表面積均小于缺血組。相關的研究提示ECP可減輕心肌缺血犬的心肌損傷，拮抗心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞凋亡，對心肌結(jié)構(gòu)和功能有顯著的保護作用，但這種作用是由增加血液灌注引起，還是其他機制引起尚缺乏進一步研究。

3.4 對循環(huán)系統(tǒng)的影響 在ECP臨床應用中，可以觀察到患者舒張期血壓升高，收縮期外周阻力降低，這與其作用原理保持一致，臨床上相關記錄較多，但是以冠心病動物模型為基礎，探索其影響血液循環(huán)具體機制的研究很少。劉榮等［21］發(fā)現(xiàn)EECP并不影響SCA-ROSC模型平均動脈壓、收縮期血壓峰值、顱內(nèi)壓、平均腦灌注壓和收縮期腦灌注壓峰值，而是通過增加舒張期血壓峰值和舒張期腦灌注壓峰值和降低頸總動脈血流阻力等機制來增加頸總動脈的平均血流量，這顯示ECP對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的主要途徑可能是增加舒張壓，并降低循環(huán)阻力，從而增加組織血流量，但需要更有力的證據(jù)支持。

4 ECP在心臟康復中的臨床應用

ECP研發(fā)的初衷就是用于循環(huán)支持，由于可以在體外起到類似主動脈內(nèi)球囊反搏的作用，現(xiàn)已被廣泛應用于缺血性心腦血管疾病，成為心臟康復治療中一項特色的治療技術，適應證被不斷擴展，相關的研究也在不斷加深，現(xiàn)將近年的研究概況簡述如下。

4.1 冠心病康復治療中的作用

4.1.1 改善內(nèi)皮功能:冠心病的主要病理生理過程就是冠狀動脈的粥樣硬化，而在這一過程中，患者血管內(nèi)皮功能逐漸失調(diào)，使得內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積，且脂質(zhì)過氧化反應呈增強狀態(tài)。研究表明，ECP可促進NO和超氧化物歧化酶(SOD)的釋放，并降低丙二醛(MDA)和ET的產(chǎn)生，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕脂質(zhì)過氧化應激反應，降低血管炎性反應，這可能是其在臨床上治療冠心病的機制之一［22-24］。陳寶鋒等［25］將接受冠脈藥物洗脫支架術的心絞痛患者，分為常規(guī)治療組(79例)和EECP組(常規(guī)治療基礎上加用EECP，86例)，通過監(jiān)測患者肱動脈血流介導的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)水平、血漿NO和ET-1含量的變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠脈藥物洗脫支架術后內(nèi)皮功能障礙加重，經(jīng)20次ECP冠脈藥物洗脫支架術后內(nèi)皮功能障礙得以顯著改善。韋海珠［26］和陳璐璐等［27］發(fā)現(xiàn)，ECP治療6周后，所有患者24 h心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、心肌缺血總負荷均有所改善，血清CRP、hs-CRP及白介素6(IL-6)水平明顯低于治療前和常規(guī)治療對照組。Casey等［28］應用 EECP療法對難治性心絞痛患者血清中炎癥和黏附分子進行研究，發(fā)現(xiàn)EECP使循環(huán)中的TNF-α和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平較對照組比分別減低了 29% 和 20%。韋永強等［29］發(fā)現(xiàn)AMI患者血漿miRNA-1表達水平比健康人明顯升高，而ECP治療7周可使AMI患者血漿miRNA-1含量明顯減少，超聲心動圖中左室射血分數(shù)(LVEF)、收縮末容積和舒張末容積明顯較對照組改善，心絞痛癥狀顯著緩解。ECP或許是通過提高心絞痛患者循環(huán)系統(tǒng)整體和局部的血流切應力，從而啟動內(nèi)源性保護機制，改善miRNA及多種炎癥因子的表達，起到對內(nèi)皮的保護作用，改善心臟功能，但其具體的作用途徑尚不明確。

4.1.2 對循環(huán)系統(tǒng)的影響:Al Kaabi等［30］和 Arora 等［31］發(fā)現(xiàn) EECP治療后，血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細胞生長因子均升高，促使冠狀動脈等血管內(nèi)皮增殖，促進側(cè)支循環(huán)形成，并增加心肌血液灌注。而Kiernan等［32］則通過檢測了 13例接受ECP治療的穩(wěn)定性心絞痛患者的造血祖細胞(HPCs)和內(nèi)皮祖細胞(EPCs)變化，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中CD34+細胞升高，是 HPCs針對ECP所產(chǎn)生的反應而不是EPCs，這是首次將臨床癥狀緩解和造血祖細胞增殖相關聯(lián)，解釋ECP機制的報道。這些研究表明ECP可以明顯改變血管和血細胞增殖分化，對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生積極的影響，更多的作用尚需進一步研究。

4.1.3 類似運動的外周效應:Ochoa等［33］觀察到行 EECP治療后的20例心絞痛患者和10例健康志愿者的氧氣攝入量的變化，治療后2組的氧氣攝入量均少量而持續(xù)增加，表明其運動耐量增加。而Feldman等［34］通過一項單盲的隨機試驗，對187例輕中度心力衰竭患者隨機予以ECP和藥物聯(lián)合治療或者藥物單獨治療，發(fā)現(xiàn)ECP可以提高運動耐量、生活質(zhì)量和NYHA心功能分級，并不附帶在最大攝氧量增加，但卻也證實了ECP可以提高運動耐量，達到類似于運動后的外周鍛煉效應，但其機制是否與氧氣攝入量有關仍不明確。

4.1.4 逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進程:陳鶴［35］監(jiān)測了60例經(jīng)皮冠脈介入治療后冠心病患者的血脂，發(fā)現(xiàn)ECP治療8周后患者的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及三酰甘油水平比對照組明顯降低，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高。而陳寶峰等［36］將229例經(jīng)冠脈造影術證實有藥物洗脫支架置入指征的冠心病患者，按照其意愿分為支架組與非支架組，各組內(nèi)再分EECP組和非EECP組，通過對比術前、術后1 h、1周和9周時血漿巨噬細胞移動抑制因子(MIF)和p-選擇素水平，發(fā)現(xiàn)EECP可顯著降低冠心病患者MIF和p-選擇素水平。ECP改善血脂水平，并降低MIF和p-選擇素水平，加之可以改善內(nèi)皮功能和減輕炎癥反應等作用，明顯可以使動脈粥樣硬化進程減慢，甚至逆轉(zhuǎn)，有利于冠心病患者的預后。

4.1.5 臨床治療效果:歷經(jīng)40多年國內(nèi)外的基礎研究和臨床實踐，ECP已成為治療慢性缺血性心腦血管疾病的一項有效手段。迄今為止，國內(nèi)外已完成了多個大型臨床試驗或注冊研究［37-40］，如 MUSTEECP(the multi-center study of enhanced external counterpulsation)、RECC(research on enhanced external counterpulsation therapy in coronary artery disease，RECC)、IEPR(prospective evaluation of EECP in congestive heart failure)、PEECH(international EECP patient registry，IEPR)，以及其他小規(guī)模的臨床試驗;其結(jié)果表明，ECP可以明顯改善心肌缺血癥狀，促進冠脈血管側(cè)支循環(huán)的形成，使得冠心病及心力衰竭患者明顯獲益，是一項安全、無創(chuàng)、低成本和高獲益的治療方法，研究還收集了有關ECP的大量寶貴資料，為臨床治療和進一步研究其機制提供了思路。李繼鋒等［41］將160例不穩(wěn)定型心絞痛患者分別予以常規(guī)藥物治療和常規(guī)藥物加ECP治療，對比二者的治療效果和心電圖變化，結(jié)果表明加用ECP后可以明顯增加治療有效率，并且明顯改善心電圖變化，而劉曉康［42］也發(fā)現(xiàn)加用ECP治療后，冠心病心絞痛的緩解率較單獨藥物治療明顯提高。王躍菠等［43］采用在標準藥物治療的基礎上給予ECP治療缺血性心臟病患者，結(jié)果顯示與對照組相比，治療組患者的左室舒張功能指標(Ea、Aa、Ea/Aa、EDT)均明顯改善，每搏輸出量、心輸出量及心臟指數(shù)明顯增高，提示ECP可以改善缺血性心臟病患者的心臟功能。陸麗等［44］通過檢測ECP治療新發(fā)心肌梗死及心絞痛的患者腎素、血管緊張素Ⅱ及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，得出ECP對血流動力學的改善作用可能是其抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的機制之一。臨床的治療效果及相關指標的檢測結(jié)果，提示ECP的作用與心電活動、血管內(nèi)皮、血流動力學以及心室功能等有關，但目前尚沒有研究可以明確解釋其產(chǎn)生療效的具體作用途徑。

4.2 ECP在心力衰竭的康復作用及機制 謝巖等［45］對30例慢性心力衰竭患者施以常規(guī)心臟康復聯(lián)合ECP治療，結(jié)果表明ECP與常規(guī)心臟康復聯(lián)合治療慢性心力衰竭可以改善左室的收縮功能，提高心衰患者的運動耐量。李公信等［46］通過對比常規(guī)藥物治療和加用ECP的缺血性心臟病合并輕中度心力衰竭患者血漿腦鈉肽含量，并采用彩色多普勒超聲心動圖檢測房室腔內(nèi)徑、LVEF，發(fā)現(xiàn)加 ECP組左房、左室內(nèi)徑較前縮小，LVEF較前增加，腦鈉肽前體較前減少，表明ECP對輕中度心力衰竭有顯著療效，且能顯著改善左室收縮功能。黃紀文等［47］檢測了不穩(wěn)定型心絞痛患者舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度、左室內(nèi)徑以及左房內(nèi)徑，計算左室質(zhì)量與左室質(zhì)量指數(shù)，也得出類似的結(jié)論，提示ECP可以改善心衰患者心臟功能，改善心肌重塑，但目前針對心肌重構(gòu)的研究尚不是很多，其具體機制仍不明確。

4.3 ECP對心率變異性(heart rate variability，HRV)的影響 HRV 是指竇性心率在一定時間內(nèi)周期性改變的現(xiàn)象，是反映交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)張力及其平衡的重要指標，HRV在各種心臟疾患中均有下降，并與心肌缺血及心臟事件密切相關。農(nóng)業(yè)政等［48］采用動態(tài)心電圖監(jiān)測了19例心肌缺血患者ECP治療12 d前后的HRV，發(fā)現(xiàn)ECP可以改善 HRV;楊泰生等［49］對32例EECP治療7 d的冠心病患者分別在治療前及治療后做HRV檢測，顯示有差異性改變;而Michaels等［50］對27例在1月內(nèi)接受EECP治療35 h的心絞痛患者的HRV進行研究，發(fā)現(xiàn)EECP對其時域和頻域沒有影響，但EECP可以增加糖尿病患者低頻HRV。ECP是否可以通過改變心臟自主神經(jīng)功能，影響HRV仍不能明確定論，需要進一步大樣本的試驗進行研究。

5 小結(jié)

體外反搏歷經(jīng)40余年的科學研究及臨床實踐，以其獨特的作用機制和顯著的療效，被國內(nèi)外心臟康復臨床廣泛接受和應用。目前認為體外反搏能提高主動脈舒張壓、降低外周阻力，增強血液循環(huán)，改善內(nèi)皮功能和側(cè)支循環(huán)，從而顯著改善冠脈血液灌注和心臟功能，是治療心臟疾病的極其重要的康復措施，但由于國內(nèi)心臟康復的起步較晚，臨床上對ECP的認識不足，加之適應證缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學研究，使得其發(fā)展受到限制，期待更深層次的研究闡明其機制，以更好地應用于心臟康復中。

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