銀屑病與鋰制劑

李鵬飛，徐亞楠，楊 陽，馬翠玲

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率約占全世界總?cè)丝诘?.3%～3%[1]，可在任何年齡發(fā)病，對患者生活質(zhì)量的影響很大。許多因素如感染、藥物、精神壓力、創(chuàng)傷等均可誘發(fā)或加重銀屑病。臨床資料顯示，精神科常用藥物鋰制劑可誘發(fā)或加重銀屑病，引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[2]。現(xiàn)將近年來銀屑病和鋰制劑的研究進展綜述如下。

1 鋰劑藥代動力學(xué)與銀屑病

鋰（lithium）源自希臘語“l(fā)ithos”。1817 年，鋰作為元素被Johan August Arfvedson 發(fā)現(xiàn)，在臨床上的應(yīng)用可追溯到19 世紀(jì)中期。主要應(yīng)用形式是碳酸鋰和檸檬酸鋰，普遍應(yīng)用于精神科作為一種心境穩(wěn)定劑，預(yù)防和治療狂躁癥和躁郁癥等[3]。1970 年，鋰制劑被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療急性狂躁癥，4 年后，鋰劑被批準(zhǔn)用于治療和維持躁郁癥。鋰是一價堿金屬陽離子，其半衰期為24 h，通過腎臟代謝。然而鋰劑的不良反應(yīng)限制了它的臨床應(yīng)用。通常鋰劑安全血藥濃度為0.6 ～1.2 mEq/L，當(dāng)鋰離子的血藥濃度＞1.5 mEq/L時會產(chǎn)生不良反應(yīng)，如腎毒性、胃腸道癥狀、神經(jīng)癥狀、甲狀腺功能異常和皮膚損害。1968 年，Callaway 等首先報道了鋰劑引起皮膚損害的不良反應(yīng)。常見的皮膚癥狀是痤瘡、斑丘疹、脫發(fā)、誘發(fā)或加重銀屑病，皮膚損害發(fā)生率為3.4%～45%[4]，并且不成劑量依賴關(guān)系。1976年，鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病被首次報道。

2 臨床特點與治療

鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病的皮損特點和組織病理特征與尋常性銀屑病相同，并無特異之處[5]。鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病有一定的潛伏期，一般在4 ～12 周，較長的可超過12 周。通常，新誘發(fā)的銀屑病其潛伏期較病情加重要長，可能是加重銀屑病比誘發(fā)銀屑病更容易，所以潛伏期要短一些。鋰劑所致的銀屑病皮損最先出現(xiàn)于頭皮。膿皰性銀屑病、關(guān)節(jié)病性銀屑病、指甲畸形、非特異的銀屑病樣皮損等表現(xiàn)也比較常見。指甲畸形表現(xiàn)為甲粗糙不平并出現(xiàn)小凹，甲變黃，不透明。鋰劑不僅可以誘發(fā)掌跖膿皰病，也能使原有的尋常性銀屑病惡化為膿皰性銀屑病。在報道的病例中，大約有半數(shù)的患者有明確的銀屑病家族史，但紅皮病性或出現(xiàn)大量麩皮樣鱗屑的患者相對較少見，這些罕見病例中皮損可擴展到全身，如頭部、軀干、四肢。研究證明，停止服用鋰劑可以改善皮膚癥狀，中止服用6 個月以上，大部分患者皮損可減輕或消退，再次使用鋰劑可誘發(fā)或加重皮膚損害[6]。并不是所有的銀屑病患者在應(yīng)用鋰劑后病情加重，提示患者本身的宿主因素可能在誘發(fā)或加重銀屑病方面起主要作用。

常規(guī)治療銀屑病的方法如局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，維生素D3 衍生物，甲氨蝶呤，口服維A 酸，補骨脂素長波紫外線療法（PUVA）等[7]在治療鋰劑所誘發(fā)或加重的銀屑病時效果并不理想[8]。臨床資料顯示應(yīng)用新型藥物制劑如歐米珈-3 脂肪酸、腫瘤壞死因子(TNF)-α 抑制劑和肌醇可取得滿意效果，這些藥物在常規(guī)治療銀屑病中較少使用[9]。

3 發(fā)病機制

鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病的機制尚不清楚，從分子和細胞水平分析，可能包括以下幾個途徑。

3.1 減少角質(zhì)形成細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和肌醇水平，刺激角質(zhì)形成細胞過度增生

環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是細胞內(nèi)重要的第二信使，主要調(diào)節(jié)各種蛋白激酶和離子通道，其廣泛參與酶活性調(diào)節(jié)、基因表達及細胞增生與分化。在分子水平上，鋰劑減少細胞內(nèi)cAMP 水平可能是通過破壞細胞表面離子通道轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞過度增生的。研究表明，短期應(yīng)用鋰劑可以導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP 水平降低，相反，通過自身代償機制，長期應(yīng)用鋰劑能增加細胞內(nèi)cAMP 水平。提示鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病可能不是通過直接影響角質(zhì)形成細胞內(nèi)cAMP 實現(xiàn)的。鋰劑可能通過抑制1-磷酸肌醇酶來影響蛋白激酶C-二磷酸肌醇轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這將引起細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變。肌醇是細胞內(nèi)第二信使的重要組成部分，這條途徑對細胞內(nèi)鈣離子的釋放起著關(guān)鍵作用，鈣離子是角質(zhì)形成細胞重要的增生和分化因子[10]。鋰劑可抑制G 蛋白磷脂酰肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細胞內(nèi)cAMP 和肌醇水平的下降[11]。有學(xué)者提出肌醇減少可能是誘發(fā)或加重銀屑病的主要原因。鋰劑對上述兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的抑制，將導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子的降低，從而抑制角質(zhì)形成細胞分化，加速增生。臨床上補充肌醇治療鋰劑誘發(fā)或加重的銀屑病效果明顯，提示肌醇水平降低與銀屑病發(fā)生有相關(guān)性[12]。

3.2 導(dǎo)致炎癥細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常

既往研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的皮損和全身系統(tǒng)過度表達一些炎癥前細胞因子，特別是白介素(IL)-6、IL-17、IL-22、TNF-α 在銀屑病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[13]。內(nèi)源性IL-6 和TNF-α 等炎性因子在鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病中可能起著重要作用。采用鋰劑誘發(fā)或加重銀屑病患者的皮膚和分泌TGF-α、干擾素(INF)-γ 和 IL-2 的HUT-78 淋巴細胞一起培養(yǎng)，Ockenfels 等[14]發(fā)現(xiàn)了鋰劑可以影響角質(zhì)形成細胞間的信息傳遞。鋰相關(guān)的免疫學(xué)作用是增加淋巴細胞對絲裂原的敏感性，可能有調(diào)節(jié)抑制性T 淋巴細胞和增加淋巴因子產(chǎn)量的作用。有學(xué)者認為鋰劑能夠增強T 細胞內(nèi)酪氨酸酶磷酸化，可能在誘發(fā)或加重銀屑病中發(fā)揮重要作用[15]。

3.3 刺激表皮內(nèi)中性粒細胞增多

表皮中出現(xiàn)中性粒細胞，無論是在Kogoj 海綿狀膿瘍，還是在Munro 微膿瘍中，都認為和銀屑病有特異性聯(lián)系。在細胞水平上，鋰有絲裂原的特性，鋰可增加血液循環(huán)中中性粒細胞數(shù)量，增強白細胞的吞噬和趨化性，促使其從血液循環(huán)中游出。細胞內(nèi)cAMP 水平的減少可抑制前列腺素的合成，間接刺激中性粒細胞的生成。

3.4 調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞增生

鋰劑可能通過影響糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）和活化T 細胞核因子 （nuc1ear factor of activated T cells，NFAT）調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞增生，誘導(dǎo)或加重銀屑病。GSK-3 廣泛表達于真核生物，是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。GSK-3 通過細胞內(nèi)多種調(diào)節(jié)通路在細胞分裂、增生、分化和黏附中發(fā)揮重要的功能?，F(xiàn)已證實鋰劑可直接抑制角質(zhì)形成細胞內(nèi)GSK-3 的活性，同時鋰能增加GSK-3 絲氨酸9 位點的磷酸化表達，從而抑制GSK-3 的活性[16]。實驗研究表明，通過抑制細胞內(nèi)GSK-3 的活性同樣可促使角質(zhì)形成細胞過度增生。臨床資料顯示鋰劑可以誘發(fā)或加重銀屑病，但是鋰劑并沒有誘發(fā)或惡化其他T 細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[17]，提示鋰劑可能通過直接作用于角質(zhì)形成細胞，抑制GSK-3通路，調(diào)控角質(zhì)形成細胞過度增生。

NFAT在免疫細胞和非免疫細胞中均表達，在機體免疫反應(yīng)中誘導(dǎo)細胞因子和其他基因的轉(zhuǎn)錄。NFAT和一系列細胞的增生密切相關(guān)，包括T細胞、B細胞、內(nèi)皮細胞、肥大細胞，是臨床上免疫抑制劑環(huán)孢素治療銀屑病的有效靶位點。NFAT 家族有4個成員，即NFAT1～4。NFAT1又稱NFATp或NFATc2，NFAT2又稱NFATc 或NFATcl，NFAT3 又稱NFATc4，NFAT4又稱NFATx或NFATc3。NFAT1～4在人類角質(zhì)形成細胞內(nèi)表達，同上皮細胞的增生密切相關(guān)[18]。GSK-3已經(jīng)被證實是NFAT活性的調(diào)控者，抑制角質(zhì)形成細胞的GSK-3可以增強NFAT的轉(zhuǎn)錄活化，尤其是NFAT2活性更明顯[19]，從而引起角質(zhì)形成細胞的過度增生。

鋰劑抑制角質(zhì)形成細胞內(nèi)GSK-3 信號傳導(dǎo)通路，可能減少了細胞核內(nèi)NFAT 的外流，增加細胞核內(nèi)NFAT的數(shù)量，由于正反饋作用，NFAT 的增加進一步刺激了NFAT 的數(shù)量。另外，鋰劑對GSK-3 信號傳導(dǎo)通路的抑制，也可能降低了角質(zhì)形成細胞增生的閾值和形成銀屑病樣皮損所必須的條件，從而誘發(fā)或加重銀屑病[20]。

也有學(xué)者認為鋰劑誘導(dǎo)或加重銀屑病的免疫病理機制與尋常性銀屑病的發(fā)病機制是不同的。Knijff 等[21]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的銀屑病患者外周血單個核細胞產(chǎn)生IL-β、TNFα 和IL-6 的能力比健康對照明顯高，尤其是在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下增高更為明顯，而鋰劑誘導(dǎo)的銀屑病患者與對照無明顯差異，加入氯化鋰能明顯減低鋰劑誘導(dǎo)的銀屑病患者與健康對照組外周血單個核細胞，在LPS 刺激下上述細胞因子產(chǎn)生的水平，但氯化鋰對普通銀屑病細胞因子產(chǎn)生無明顯影響。因此認為這些炎性因子在鋰劑誘導(dǎo)的銀屑病發(fā)病中可能作用不象普通銀屑病發(fā)病中那樣重要。而氯化鋰可以促進培養(yǎng)的健康人皮片增生，提示藥物誘導(dǎo)銀屑病存在的非免疫機制。也可能鋰劑誘導(dǎo)的銀屑病患者對鋰比較敏感。

4 結(jié)語

綜上所述，誘發(fā)或加重銀屑病是鋰劑在治療精神疾病時最常見的皮膚不良反應(yīng)。對于臨床上接受鋰劑治療的患者，應(yīng)密切觀察其不良反應(yīng)，早期認識和治療可避免加重精神疾病和提高患者的生活質(zhì)量。同時，探索其發(fā)病原因，對進一步研究銀屑病的發(fā)病機制和尋找新的治療方法具有重要意義。

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