穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動(dòng)抗栓策略的Meta分析

吳小燕　劉杰　劉文鋒　姜昕

摘要：目的? 比較穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動(dòng)患者單用口服抗凝藥與使用抗凝聯(lián)合抗血小板藥物治療對預(yù)后的影響。方法? 計(jì)算機(jī)檢索Embase、CochraneLibrary、Pubmed、Web of Science、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者抗栓治療的文獻(xiàn)，檢索截止時(shí)間為建庫至2019年9月，應(yīng)用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者單用口服抗凝藥物與抗凝聯(lián)合抗血小板治療的主要心血管不良事件（MACE）、缺血性卒中、全因死亡率和出血事件的發(fā)生率。結(jié)果? 共納入6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，8842例患者，其中單用口服抗凝治療組（OAC組）3993例，抗凝聯(lián)合抗血小板藥治療組（OAC+SAPT組）4477例。兩組MACE（OR=1.0466，95%CI：0.8466～1.2939）、缺血性卒中發(fā)生率（OR=0.8360，95%CI：0.6893～1.0138）及全因死亡率比較（OR=1.0420，95%CI：0.7723～1.4059），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;OAC+SAPT組主要出血事件發(fā)生率高于OAC組（OR=1.5986，95%CI：1.1772～2.1708），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者聯(lián)合口服抗凝加抗血小板與單用抗凝藥物治療在預(yù)防主要心血管不良事件及缺血性卒中事件的中療效相當(dāng)，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高。

關(guān)鍵詞：穩(wěn)定性冠心病;房顫;抗栓;抗凝

中圖分類號：R541? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.024

文章編號：1006-1959（2020）03-0082-05

Meta-analysis of Antithrombotic Strategies for Stable Coronary Heart Disease

with Atrial Fibrillation

WU Xiao-yan，LIU Jie，LIU Wen-feng，JIANG Xin

（Department of Geriatrics，Shenzhen People's Hospital，Second Clinical Medical College，Jinan University，

Shenzhen 518020，Guangdong，China）

Abstract：Objective? To compare the effects of anticoagulant alone and anticoagulant combined with antiplatelet therapy on the prognosis of patients with stable coronary heart disease and atrial fibrillation. Methods? The computer searched the databases of Embase， CochraneLibrary， Pubmed， Web of Science， CNKI， and Wanfang， and collected the literature on antithrombotic therapy for patients with stable coronary heart disease and atrial fibrillation.The cut-off time was from the establishment of the database to September 2019. The major cardiovascular adverse events （MACE） and ischemic symptoms of patients with coronary heart disease and atrial fibrillation who were treated with oral anticoagulation and anticoagulation alone were evaluated using RevMan 5.3 software. The incidence of stroke， all-cause mortality， and bleeding events.Results? A total of 8842 patients were included in 6 clinical trials， including 3993 patients in the oral anticoagulation therapy group （OAC group） alone and 4477 patients in the anticoagulation combined antiplatelet therapy group （OAC + SAPT group）. Comparison of MACE（OR=1.0466， 95%CI： 0.8466～1.2939）， incidence of ischemic stroke（OR=0.8360， 95%CI： 0.6893～1.0138） and all-cause mortality between the two groups（OR=1.0420， 95%CI： 0.7723～1.4059）， the difference was not statistically significant（P>0.05）; the incidence of major bleeding events was higher in the OAC+SAPT group than in the OAC group （OR=1.5986， 95%CI：1.1772～2.1708），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion? Patients with stable coronary heart disease and atrial fibrillation combined with oral anticoagulation plus antiplatelet therapy and anticoagulant therapy alone have comparable efficacy in preventing major cardiovascular adverse events and ischemic stroke events， but with a higher risk of bleeding.

Key words：Stable coronary heart disease;Atrial fibrillation;Antithrombotic;Anticoagulation

冠心病（coronary artery disease，CAD）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變引起血管腔狹窄或閉塞造成心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病。穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary artery disease，SCAD）是臨床最常見的冠心病類型，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征之后的穩(wěn)定病程階段[1]。心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常，可增加腦卒中及體循環(huán)動(dòng)脈栓塞血栓風(fēng)險(xiǎn)[2]。SCAD與AF具有許多共同的危險(xiǎn)因素，兩者常共存并相互影響。有研究報(bào)道約13%的AF患者合并有SCAD[3]。目前抗栓治療是管理SCAD、AF的基礎(chǔ)，但由于心房血栓和冠脈內(nèi)血栓形成機(jī)制不同，二者的抗栓策略也不同?？寡“逯委熓穷A(yù)防CAD患者支架血栓形成等血栓事件的重要治療手段[4，5]，而口服抗凝藥在預(yù)防AF患者血栓栓塞事件方面則優(yōu)于抗血小板藥物[6，7]。SCAD合并AF患者聯(lián)合抗血小板及抗凝藥物治療可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而停用抗血小板藥物則可能增加心肌梗死及支架內(nèi)血栓等風(fēng)險(xiǎn)。臨床上針對SCAD合并AF患者的抗血栓治療策略尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過Meta分析比較SCAD合并AF患者單用口服抗凝藥與使用口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板藥物治療的效果，旨在為SCAD合并AF的患者的抗栓治療策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)獲取? 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊要求制定檢索策略，計(jì)算機(jī)檢索Embase、CochraneLibrary、Pubmed、Web of Science、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2019年9月，語種為中文和英文。英文檢索詞策略：（“atrial fibrillation”O(jiān)R“auricular fibrillation”）AND（“stable coronary artery disease”O(jiān)R“stable angina”O(jiān)R“chronic coronary syndromes”）AND（antithrombotic OR anticoagulants OR warfarin OR dabigatran OR rivaroxaban OR apixaban OR edoxaban OR antiplatelet OR platelet aggregation inhibitors OR aspirin OR clopidogrel）。中文檢索詞包括：（心房顫動(dòng)or房顫）and 穩(wěn)定性冠心病 and（抗凝or抗血小板or抗栓治療or華法林or達(dá)比加群or利伐沙班or阿哌沙班or依度沙班or阿司匹林or氯吡格雷）。通過手動(dòng)搜索、館際互借等途徑獲取全文。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①研究類型：隨機(jī)對照研究和隊(duì)列研究，語種限中文及英文。②研究對象：研究對象需滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：存在非瓣膜性房顫;CHA2DS2-VASc評分≥1分;至少存在一個(gè)冠狀動(dòng)脈直徑狹窄>50%或曾有冠脈血運(yùn)重建史，在過去12個(gè)月內(nèi)沒有急性冠脈綜合征或冠狀動(dòng)脈干預(yù)治療。③干預(yù)措施：單用口服抗凝藥物治療組（OAC組）口服華法林或新型口服抗凝藥單藥治療，抗凝聯(lián)合抗血小板抗治療組（OAC+SAPT組）服用華法林或新型口服抗凝藥聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷。④結(jié)局指標(biāo)：主要心血管不良事件（MACE），包括心源性死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、需再次血運(yùn)重建等;缺血性卒中;全因死亡率和主要出血事件（根據(jù)ISTH標(biāo)準(zhǔn)定義為致命性出血和/或重要部位或器官的出血，如顱內(nèi)、脊髓內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、心包或肌間出血伴骨筋膜室綜合征和/或出血導(dǎo)致血紅蛋白下降超過20 g/L，導(dǎo)致輸全血或紅細(xì)胞2單位以上）。⑤隨訪時(shí)間：≥12個(gè)月。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn);②缺乏完整數(shù)據(jù)或未找到原文的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取? 由2位研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索、篩選，并進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，如果存在爭議則通過討論解決或由第3位研究者協(xié)商確定。

1.4質(zhì)量評價(jià)? 采用Cochrane評價(jià)手冊的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，內(nèi)容包括：隨機(jī)分配序列生成方法、分配隱藏、是否施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。評價(jià)隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用NOS量表，評分項(xiàng)目包括：研究對象的選擇（4分）、組間可比性分析（2 分）、結(jié)果測量（3分）。由2名研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，若出現(xiàn)分歧則通過討論或者由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用Q檢驗(yàn)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量評估各研究間的異質(zhì)性大小，若P>0.1，I2<50%則各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P≤0.1，I2≥50%提示各研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床及方法學(xué)異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析進(jìn)行處理或只行描述性分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果? 檢根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的檢索策略，共檢索獲文獻(xiàn)307篇，其中英文文獻(xiàn)272篇，中文文獻(xiàn)35篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)124篇后剩余文獻(xiàn)183篇，閱讀題目和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)174篇，獲得目標(biāo)文獻(xiàn)9篇，最后通過閱讀全文，排除3篇缺乏完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)? 納入的文獻(xiàn)6篇中，4篇為隊(duì)列研究，2篇為隨機(jī)對照試驗(yàn);包括8842例患者，其中單用口服抗凝治療組3993例，抗凝聯(lián)合抗血小板藥治療組4477例，文獻(xiàn)基本特征見表1。根據(jù)Cochrane評價(jià)手冊的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。對4項(xiàng)隊(duì)列研究采用NOS量表進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MACE發(fā)生率比較? 納入的6項(xiàng)研究均比較了兩組的MACE發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.07，I2=51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組間MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.0466，95%CI：0.8466～1.2939，P=0.67），見圖2。

2.3.2兩組缺血性卒中發(fā)生率比較? 納入的6項(xiàng)研究中有5項(xiàng)比較了缺血性卒中發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組卒中發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.8360，95%CI：0.6893～1.0138，P=0.07），見圖3。

2.3.3兩組全因死亡率比較? 納入的6項(xiàng)研究中有5項(xiàng)比較了全因死亡率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.001，I2=78%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.0420，95%CI：0.7723～1.4059，P=0.79），見圖4。

2.3.4兩組主要出血事件發(fā)生率比較? 納入的6項(xiàng)研究中有3項(xiàng)比較了主要出血事件的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示抗凝聯(lián)合抗血小板藥治療組主要出血事件發(fā)生率高于單用口服抗凝治療組（OR=1.5986，95% CI：1.1772～2.1708，P=0.003），見圖5。

3討論

本次研究發(fā)現(xiàn)，SCAD合并AF患者口服抗凝聯(lián)合抗血小板物與單用抗凝藥相比，主要出血事件的發(fā)生率較高，而兩組的MACE、卒中事件發(fā)生率和全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。目前研究認(rèn)為，SCAD與AF具有共同的危險(xiǎn)因素，兩者常共存并相互作用。Bai Y等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，超過40%的AF患者同時(shí)合并有SCAD，其中56.4%的患者口服抗血小板藥，7.9%口服華法林+阿司匹林或氯吡格雷，7%單用華法林，22.8%未進(jìn)行抗栓治療，說明抗栓治療不足的現(xiàn)象較為普遍。以往有關(guān)CAD合并AF的抗栓治療研究多集中于急性冠脈綜合征冠狀動(dòng)脈支架植入（PCI）術(shù)后房顫的患者[15]，而對于SCAD合并AF患者的抗栓治療研究相對較少。Lamberts M等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)服用華法林相比，華法林+阿司匹林或氯吡格雷并未降低SCAD合并AF患者冠脈事件及血栓栓塞事件的發(fā)生率，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。歐洲心臟病學(xué)會建議冠心病穩(wěn)定期（心肌梗死或PCI后1年）停用抗血小板藥物，單用口服抗凝治療[16]。我國《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》則提出，需要長期服用抗凝藥的穩(wěn)定性冠心病患者如僅需單個(gè)抗血小板藥治療，建議首選華法林，其次可選擇新型口服抗凝藥;如果選擇達(dá)比加群，則應(yīng)考慮同時(shí)聯(lián)合抗血小板藥治療[17]。

盡管指南及專家共識對穩(wěn)定性冠心病合并房顫的抗栓治療提出了相關(guān)建議，但由于相關(guān)臨床試驗(yàn)較少，且多數(shù)為回顧性研究的結(jié)果，證據(jù)級別較低。同時(shí)有關(guān)SCAD的抗栓治療的研究結(jié)果并不完全一致，如Connolly SJ等[18]的研究發(fā)現(xiàn)SCAD患者應(yīng)用阿司匹林+利伐沙班可以降低主要血管事件，同時(shí)顱內(nèi)出血或其他重要器官出血的發(fā)生率并未明顯增加，說明阿司匹林+利伐沙班有顯著的凈效益，可使患者的死亡率降低23%。而Yasuda S等[13]的研究認(rèn)為，利伐沙班單藥治療預(yù)防心血管事件的作用不亞于聯(lián)合抗血小板藥物，且單用利伐沙班可顯著降低患者大出血事件的發(fā)生率。為進(jìn)一步比較SCAD合并AF患者單用口服抗凝藥與聯(lián)合使用口服抗凝藥和抗血小板藥物的效果，本研究對納入的6項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合抗凝和抗血小板藥治療與單用口服抗凝藥的療效相當(dāng)，但出血事件的發(fā)生率較高。分析原因可能有以下幾點(diǎn)：隨著冠脈介入治療器械及技術(shù)的進(jìn)步，如新一代藥物洗脫支架在涂層材料方面的改良以及分叉病變介入治療新術(shù)式的發(fā)明等，支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率大大降低。多項(xiàng)研究提示，對于置入新一代藥物洗脫支架的冠心病患者，縮短雙聯(lián)抗血小板的治療時(shí)間并不增加缺血事件風(fēng)險(xiǎn)[19，20]。Hurlen M等[21]的研究表明，口服抗凝藥物在預(yù)防血栓方面與阿司匹林相當(dāng)，高等強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的口服抗凝藥物均可有效降低冠心病患者心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。另外，因納入的研究人群的年齡較高，出血風(fēng)險(xiǎn)相對較大，患者治療期間可能因聯(lián)合用藥導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加而中斷抗栓治療，從而增加MACE、缺血性卒中和全因死亡的發(fā)生率。由于本研究未能對長期隨訪的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析， 因此患者服藥依從性及INR水平等因素是否影響研究結(jié)果，以及延長隨訪時(shí)間是否改變結(jié)局尚缺乏證據(jù)。

此外，口服不同抗凝藥物可能是影響治療有效性及安全性的因素之一。多項(xiàng)研究證實(shí)在預(yù)防房顫相關(guān)缺血性腦卒中方面，新型口服抗凝藥物的療效不弱于華法林，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低[22，23]。另外也有研究表明，與華法林相比，服用直接口服抗凝藥可增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[24]。本次研究尚不能明確服用維生素K拮抗劑或各種新型口服抗凝藥對SCAD合并AF患者的預(yù)后是否產(chǎn)生不同的影響。目前尚缺乏評估不同抗凝藥物對穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者預(yù)后影響的大型隨機(jī)對照研究，其有效性及安全性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究存在一定的局限性，首先，各項(xiàng)試驗(yàn)的研究對象基本特征（如年齡、性別、心肌梗塞病史或出血史以及支架類型）可能影響抗栓藥物的使用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，無法對此進(jìn)行更深入分析。其次，由于研究數(shù)據(jù)有限，無法分析幾個(gè)關(guān)鍵亞組之間的相互作用（如CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、支架類型等），需要更多大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。最后，各試驗(yàn)間抗血小板或抗凝藥物使用的類型、劑量、服藥時(shí)間及隨訪時(shí)間存在異質(zhì)性，這可能影響本結(jié)果。

總之，SCAD合并AF患者聯(lián)合口服抗凝加抗血小板與單用口服抗凝預(yù)防MACE及缺血性卒中事件的療效相當(dāng)，但會增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

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收稿日期：2019-12-23;修回日期：2020-01-02

編輯/成森