雷奈酸鍶防治骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

劉 濤綜述，任成山審校

（1.重慶師范大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科 400047；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400037）

骨質(zhì)疏松癥以骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加而易發(fā)生骨折為特征，多發(fā)生于老年人和絕經(jīng)后婦女［1－3］。絕經(jīng)后婦女骨組織更新加快，骨形成降低而骨吸收增加，引起骨量丟失。骨質(zhì)疏松癥常引起腕、脊椎和髖的骨折［4］。隨著骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的日趨增高，其預(yù)防和治療也日益受到人們的重視。雷奈酸鍶（trontium ranelate，SR）作為治療骨質(zhì)疏松癥的新型藥物，既可刺激成骨細(xì)胞形成，又可抑制破骨細(xì)胞的吸收作用，具有較好的臨床應(yīng)用前景［5－6］。本文就SR防治骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展綜述如下。

1 SR的理化特性

SR化學(xué)藥名為5－［二（羧甲基）氨基］－3－羧甲基－4－氨基－2－噻吩羧酸二鍶鹽，是由2個鍶原子和雷奈酸形成的絡(luò)合物［7－9］。鍶是存在于土壤中的堿性金屬元素，化學(xué)性質(zhì)類似于鈣元素，參與骨的鈣化。鍶通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性促進(jìn)骨生成，抑制破骨細(xì)胞活性而抑制骨吸收，對骨組織發(fā)育、類骨質(zhì)形成、骨髓間質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化、血管形成等均有促進(jìn)作用，也可增強(qiáng)骨質(zhì)強(qiáng)度，調(diào)節(jié)鈣代謝［10］。

人體中大約含有320mg的鍶，吸收的鍶99.0%儲存在骨組織中，僅有0.7%的鍶被溶解于細(xì)胞外液中［11］。骨組織中的鍶與血液中的鍶不斷進(jìn)行交換，并且處于動態(tài)平衡狀態(tài)。人體的鍶主要來源于食物、水和藥物，經(jīng)過胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，在血清和血漿中的鍶可形成二價陽離子同蛋白結(jié)合，不易被代謝。鍶主要通過尿液排出體外，由于腎小管對鈣的重吸收快于對鍶的重吸收，腎排泄鍶的速度大于排泄鈣的速度。人類機(jī)體對于SR藥物有很好的生物利用度和耐受性。因此，SR可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，阻礙破骨細(xì)胞形成，通過促進(jìn)骨形成抑制骨吸收來增加骨強(qiáng)度，增強(qiáng)骨密度，從而使腎交換達(dá)到平衡，以改善骨骼的機(jī)械抗性，而不影響骨骼鈣化，并不改變骨結(jié)構(gòu)晶體［12－13］。鍶是鈣離子受體激動劑（calcium－sensing receptor，CaSR），SR是骨形成刺激劑，可降低骨質(zhì)疏松癥引起骨折的風(fēng)險。

2 SR的藥理作用

SR具有雙重藥理作用［6，14］，SR一方面在成骨細(xì)胞富集的細(xì)胞中，SR能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強(qiáng)前成骨細(xì)胞的增殖而促進(jìn)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成。另一方面，能劑量依賴地抑制前破骨細(xì)胞的分化，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。體外研究發(fā)現(xiàn)，SR在骨組織培養(yǎng)中增加骨生成，在骨細(xì)胞培養(yǎng)中提高成骨細(xì)胞前體的復(fù)制和膠原的合成；通過減少破骨細(xì)胞的分化和吸收活性來減少骨重吸收，從而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化的平衡，有利于新骨生成。實(shí)驗(yàn)研究表明，SR可使大鼠破骨細(xì)胞的表面積和數(shù)量減少，降低骨吸收速度，保持較高的骨形成率［15］。在大鼠模型中，SR增加了小梁骨的質(zhì)量、數(shù)量和厚度，從而改善了骨的強(qiáng)度。

SR作為一種骨形成劑，可促進(jìn)骨骼細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞合成膠原及非膠原蛋白，但對成纖維細(xì)胞和前成骨細(xì)胞的作用并不明顯。SR可使富集成熟成骨細(xì)胞的細(xì)胞群膠原和非膠原蛋白合成量增加34.0%，而對富集成纖維細(xì)胞和前成骨細(xì)胞的細(xì)胞群無上述作用。SR可通過促進(jìn)前成骨細(xì)胞增殖而促進(jìn)骨形成，也可通過多種途徑抑制破骨細(xì)胞的活性和分化，進(jìn)而降低骨的重吸收，具有抗骨吸收的作用。

3 SR的藥代動力學(xué)

SR是由2個穩(wěn)定的鍶原子和1個雷奈酸分子組成。鍶和雷奈酸的藥代動力學(xué)已在健康年輕男性、健康絕經(jīng)后婦女及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，包括老年婦女長期治療過程中進(jìn)行了測定，由于雷奈酸的高極性，其吸收、分布和血漿蛋白結(jié)合率較低，在動物和人體不會有雷奈酸的累積。隨著SR用藥劑量增加，鍶的吸收劑量也增加，但超過平臺期后，其吸收量并不隨用藥劑量的增加而增加，可能與已達(dá)到或超過吸收飽和狀態(tài)有關(guān)。

人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)表明，口服SR 2.0g時，鍶和雷奈酸的絕對生物利用度分別為27.0%和2.5%，其胃腸道吸收則包括低劑量（小于1.0g）時的主動吸收和高劑量未飽和狀態(tài)下的被動吸收，而與鈣劑合用或在進(jìn)食后短時間內(nèi)服用，將導(dǎo)致鍶的生物利用度下降。因此，SR的正確服用方式為每日睡前服用1次，且不能與鈣劑同時服用。按0.5～4.0g／d的劑量連續(xù)服用SR 15d后，鍶和雷奈酸即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，蓄積率分別為（9.2±3.9）%和（5.1±3.4）%。絕經(jīng)后婦女連續(xù)服用SR 3～24個月后達(dá)到穩(wěn)定的鍶血藥濃度和骨中鍶鈣比值［16］。

4 SR的作用機(jī)制

近年來，大量醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報道并支持了SR的雙重藥理作用機(jī)制［6］。事實(shí)上，關(guān)于骨形成機(jī)制，眾所周知，SR可提高體外成骨細(xì)胞從祖細(xì)胞分化，提高成骨活性和存亡率，以及體外和體內(nèi)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。關(guān)于骨抗重吸收機(jī)制，SR減少成骨細(xì)胞分化和活性，增加其凋亡［17－18］。大量動物體內(nèi)試驗(yàn)顯示，在固定誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少，卵巢摘除導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折的老鼠實(shí)驗(yàn)有力支持以下假設(shè)：即SR維持或減少骨形成，抑制骨重吸收。并且大量藥物對比實(shí)驗(yàn)也證明了在骨質(zhì)疏松婦女中骨形成指標(biāo)的增加與骨重吸收指標(biāo)的增加相關(guān)［19－20］。另外，也證明了SR在不同動物模型中對骨微結(jié)構(gòu)的好處。2D和3D影像組織形態(tài)學(xué)分析顯示了SR防止骨微結(jié)構(gòu)的惡化，進(jìn)而防止了骨強(qiáng)度的降低。有趣的是，在過度表達(dá)Cbfa－1／Runx 2d轉(zhuǎn)基因老鼠中，在一個伴隨由于自發(fā)性骨折導(dǎo)致的重試骨質(zhì)疏松的老鼠模型中，SR明顯減少了發(fā)生新骨折的風(fēng)險。骨折發(fā)生率的降低與小梁骨微結(jié)構(gòu)和皮質(zhì)骨結(jié)構(gòu)改善導(dǎo)致的骨密度的增加相關(guān)。

由于SR已被提出作用CaSR，CaSR參與了SR對骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和核因子－κB受體活化因子（receptor activator of NF kappaB ligand，RANKL）表達(dá)以及細(xì)胞復(fù)制。SR增加了核糖核酸（mRNA）和OPG的蛋白質(zhì)水平，并且抑制了RANKL，SR刺激了成骨細(xì)胞的復(fù)制和分化，增加骨細(xì)胞的生存［18，21－23］。成骨細(xì)胞通過介導(dǎo)SR的合成代謝和抗骨吸收，通過激活CaSR在抗斷裂劑SR的作用機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

大量體內(nèi)、體外動物研究以及絕經(jīng)后婦女的對比研究都支持SR的雙重作用機(jī)制，證明了SR對皮質(zhì)骨和小梁骨中骨微結(jié)構(gòu)的有效性［6］。這些有效性歸功于骨質(zhì)中鍶的存在，進(jìn)而導(dǎo)致骨強(qiáng)度增加。同樣，在骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性中用SR治療椎體和非椎體以及髖關(guān)節(jié)骨折中也顯示該有效性。在未來的研究中，對比SR和其他抗硬化蛋白治療可能比較有趣。

5 SR的臨床應(yīng)用

在脊柱骨質(zhì)疏松治療干預(yù)（spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI）研究中，罹患腰椎骨質(zhì)疏松和至少1處脊柱骨折的白人絕經(jīng)后婦女服用SR治療3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SR治療第1年，脊柱骨折風(fēng)險下降了49.0%，第3年下降了41.0%［24－25］。對骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，SR治療3年可使髖部骨折風(fēng)險降低36.0%、脊柱骨折風(fēng)險降低39.0%，顯著增加股骨頸及全髖骨密度及血清骨形成標(biāo)志物水平，降低血清骨吸收標(biāo)志物水平［24，26］。SR治療的常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉，但服藥3個月后不良反應(yīng)消失。此外，也有關(guān)于骨質(zhì)疏松Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究顯示，SR可增加靜脈血栓發(fā)病風(fēng)險。

6 小 結(jié)

SR既可抑制骨吸收，又可促進(jìn)骨形成，對降低骨折風(fēng)險、增加骨強(qiáng)度和增加骨密度療效確切。按2.0g／d的劑量服用SR可有效治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，降低骨折發(fā)病風(fēng)險。SR治療不良反應(yīng)小，僅導(dǎo)致輕微的胃腸道反應(yīng)。由此可見，SR作為可用于防治骨質(zhì)疏松癥及其所致骨折的新型藥物，具有安全、有效的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景較好。

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