難治性心衰的治療進展

李永剛，滕國旗

(1.天津市寶坻區(qū)疾病預(yù)防控制中心，天津?qū)氎?301800;2.天津市寶坻區(qū)中醫(yī)院)

過去20年，由于對心力衰竭的病理生理機制的深入了解，顯著提高了心力衰竭的治療效果，許多患者延長了存活時間，同時也改善了生活質(zhì)量，但仍有部分心衰患者對傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)差，這部分患者稱為難治性或頑固性心力衰竭。難治性心力衰竭盡管應(yīng)用血管活性藥物可以改善心肌收縮力和周圍血管擴張狀態(tài)，但其長期靜脈注射治療和間歇靜脈注射對生存有害。本文總結(jié)近年對難治性心力衰竭的治療情況，綜述如下。

1 既往診斷和治療的重新評估

對心力衰竭的病因和誘因，尤其可治療的病因和使心力衰竭持續(xù)的心外因素，如冠心病、心瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎及甲狀腺功能亢進或減退、各類貧血等進行重新評估，并對其病因做針對性治療。

2 靜脈使用血管擴張劑和正性肌力藥物

吳建生等[1]研究表明，采用硝普鈉聯(lián)合多巴酚丁胺能使心肌收縮力增加，并減輕心臟負荷，提高左心室射血分數(shù)，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，有效治療難治性心衰。

最近幾年，國外應(yīng)用奈西利肽治療心力衰竭，奈西利肽是一種人工合成的BNP，可以改善血流動力學異常，提高心臟指數(shù)和脈搏量，從而緩解患者呼吸困難等心衰癥狀。國內(nèi)也開始了奈西利肽治療心力衰竭的研究。付士輝等[2]研究發(fā)現(xiàn)，奈西利肽在有效治療心力衰竭的同時，并未引起血壓的下降，治療后白蛋白輕度升高，白蛋白輕度升高反應(yīng)了合成代謝的改善，但可能對腎小球灌注壓和濾過率發(fā)生一定影響。

頑固性心力衰竭患者由于臨床狀況惡化，需要迅速改善血液動力學，挽救生命。口服血管活性藥物，雖然使用方便，但起效慢，臨床上常采用靜脈注射正性肌力藥物和血管擴張劑，并多以一種正性肌力藥物和一種血管擴張劑聯(lián)合應(yīng)用，以改善心功能、利尿并穩(wěn)定臨床狀況。

國內(nèi)外多篇報道，血管活性藥長期靜脈注射，雖然短期內(nèi)改善了心力衰竭癥狀，但不能降低難治性心力衰竭的猝死率和再入院率，甚至有負性作用[3]。所以，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)當及時改為口服藥物改善癥狀，只有在多次治療仍然病情不穩(wěn)定的情況下才考慮連續(xù)靜脈治療。需要強調(diào)的是，即使嚴重心力衰竭的患者，也不主張長期給予靜脈輸液治療。

3 心臟再同步化治療

心臟再同步化治療(CRT)是在傳統(tǒng)右心房、右心室雙腔起搏基礎(chǔ)上增加左心室起搏，以恢復(fù)房室、室間和室內(nèi)運動的同步性。CRT可以改善和維持正常的心電激動，維持正常傳導順序，保證心臟協(xié)同做功，有利于改善患者心臟的重構(gòu)，改善患者臨床癥狀[4-5]。設(shè)定適當?shù)姆渴议g期，實現(xiàn)房室同步運動，減少二尖瓣反流，延長左室充盈時間，選擇最佳的房室延遲時間能有效降低心血管危險事件發(fā)生[6]。設(shè)定適當?shù)氖议g間期，避免室間隔矛盾運動，增加心排量;通過刺激左室較晚激動部位的心肌,使左室心肌同步收縮,同時改善左室舒張。

MUSTIC、MIRACLE、COMPANION、CARE-HF 研究證實，早期的CRT可以使左室收縮不同步引起的中重度心力衰竭患者的癥狀改善，減少再住院率與死亡率[7-9]。循證醫(yī)學證據(jù)確立了CRT在心力衰竭中的治療地位。由于心衰患者心臟性死亡的常見原因為進行性心衰或心源性猝死，ICD能顯著降低猝死的發(fā)生，故在CRT應(yīng)用的基礎(chǔ)上也開展了聯(lián)合CRT和ICD功能的CRT-D研究，如MIRACLE ICD、CONTAKO-CD研究。上述研究均肯定了CRT治療心衰的顯著療效，但CRT的高額費用即使在發(fā)達國家也難以普遍承受，因此，如何準確選擇對CRT有反應(yīng)的患者顯得十分重要。心臟傳導不同步對心臟電生理和心臟機械活動產(chǎn)生明顯的影響。心衰患者合并傳導異常，引起房室、室間和室內(nèi)運動不同步。房室不同步在心電圖上表現(xiàn)為PR間期延長，左心室充盈減少引起二尖瓣功能障礙，從而導致二尖瓣反流。左右心室間不同步表現(xiàn)在左束支傳導阻滯，右室收縮早于左室，其收縮產(chǎn)生的壓力使室間隔左移，而左室收縮延遲，心肌激動時，室間隔處于舒張期，此時左室收縮產(chǎn)生的壓力使室間隔右移，導致室間隔的矛盾運動，進一步降低有效心排量。心衰時左室擴大，導致室內(nèi)傳導延遲，引起左室的室內(nèi)運動不同步，導致心肌收縮力降低,心排量減少,同時，舒張末容量增加,舒張亦不同步，在心電圖上往往表現(xiàn)為QRS時限越長。以往相關(guān)研究表明，心功能越差，QRS時限越長，患者死亡率越高。

2007年，我國《慢性心力衰竭診斷治療指南》和2009年中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會制定的《心臟再同步化治療慢性心力衰竭的建議》[10]均指出，對已接受最佳藥物治療仍持續(xù)存在心力衰竭癥狀、LVEF≥35%、心功能NYHA分級Ⅲ-Ⅳ級、竇性節(jié)律時心臟失同步(目前定義為QRS間期大于0.12秒)患者行CRT(除非禁忌證)列為一類建議。建議盡量選擇理想的左室電極導線植入部位，通常為左室側(cè)后壁;術(shù)后進行起搏參數(shù)優(yōu)化，包括AV間期和VV間期的優(yōu)化;盡可能維持竇性心律，實現(xiàn)100%雙心室起搏。但僅僅根據(jù)心電圖QRS波的寬度確定是否存在心臟失同步存在不足。超聲心動圖可通過多種手段來評價心室及室內(nèi)的不同步，因此,超聲心動圖指標常常為CRT/CRTID治療適應(yīng)證入選標準，包括M型、多普勒、組織多普勒、實時三維超聲心動圖。有研究表明，術(shù)前通過組織多普勒技術(shù)進行病例選擇，能夠顯著降低術(shù)后無反應(yīng)者的比例。但目前各種臨床實驗的結(jié)果之間存在普遍的不一致，沒有足夠的證據(jù)可以表明究竟哪一種超聲心動圖可以成為入選標準[11]。

目前研究顯示，房顫在不同程度心衰患者中的比例占10%-50%，并隨心衰嚴重程度的增加而增加。對心功能Ⅲ級以上患者，符合CRT一類適應(yīng)證的患者，如行CRT治療，部分患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融，以保證盡可能高比例的雙心室起搏，才能真正發(fā)揮CRT療效。

CRT可導致室性期前收縮、室性心動過速、室顫，臨床實驗總結(jié)，術(shù)前應(yīng)用利多卡因和胺碘酮可減少心律失常發(fā)生;術(shù)前選擇帶有自動除顫功能的CRTD，可顯著降低CRT患者因室性心律失常導致的住院或病死率升高[12]。

4 血液凈化技術(shù)

曹占偉[14]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，血液透析短時間內(nèi)顯著改善難治性心衰的臨床癥狀。血液凈化技術(shù)是通過儀器和設(shè)備將患者血液引出體外，經(jīng)過一定程序清除體內(nèi)某些代謝廢物，再將血液引回體內(nèi)的過程。血液凈化用于難治性心衰患者?？梢詼p輕水鈉潴留，有效阻斷神經(jīng)體液激素的過度激活，減輕了心臟負荷，減少了對心臟的毒性。王蘊若等[13]認為，血液凈化過程中，平均右心房壓、肺動脈壓、肺毛楔壓下降，心排血量增加。

5 體外循環(huán)支持裝置

可用于嚴重心臟事件后患(例如心臟部分切除術(shù)后休克、心肌缺血)或準備進行心臟移植患者。左室輔助裝置誕生于上世紀60年代，隨著技術(shù)的發(fā)展，該裝置變得更小、更安全、更持久。左室輔助設(shè)備提供了血流動力學支持，可以植入體內(nèi)，使患者可以走動并出院。國內(nèi)使用最多的非搏動型心室輔助裝置是體外膜肺氧和(ECOM)，需要嚴格抗凝和持續(xù)監(jiān)測操作，需要專業(yè)訓練人員。左室輔助裝置的應(yīng)用指征:(1)康復(fù)的過渡治療;(2)終末心衰病人的決策過渡治療;(3)移植過渡治療;(4)永久治療[15]。

6 心臟移植

心臟移植是目前治療頑固性心力衰竭唯一成熟的外科方法，也是目前唯一根治心力衰竭的方法。心臟移植適應(yīng)證主要是心臟功能嚴重受損的患者，最大運動氧耗量小于15ml/min(或小于預(yù)計正常值的50%)，或長期依賴于靜脈使用正性肌力藥的患者。目前，存在的主要問題是心臟移植心臟的來源和排異反應(yīng)，患者需長期服用免疫抑制劑，承受巨大的經(jīng)濟負擔。

7 干細胞移植

張春瑜等[16]研究骨髓自體干細胞移植治療慢性缺血性心臟病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能顯著改善LVEF(左心室射血分數(shù))及預(yù)防左心室舒張、收縮末期容積腔徑的擴張，并顯著降低慢性缺血性心臟病患者的死亡。該研究提示，直接心肌內(nèi)注射較經(jīng)冠狀動脈移植對LVEF改善的效果更好。

REPAIR-AMI試驗，從德國、瑞典的17個中心入選204例心肌梗死患者，在心肌梗死5天后向患者冠狀動脈內(nèi)直接注入骨髓干細胞，4個月時患者左心室射血分數(shù)提高，該治療對基線LVEF<49%的心肌梗死患者的益處更明顯，盡管該試驗的規(guī)模小，但顯示了干細胞治療有益趨勢。正在進行的缺血性心肌病自體成肌細胞移植研究(MAGIC)的二期隨機雙盲臨床試驗，預(yù)計入選300例患者，目的是確定骨骼肌成肌細胞治療能否逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心肌損害，阻止心力衰竭進展。

從現(xiàn)有的臨床試驗得出結(jié)論，干細胞移植確實能提高心力衰竭患者的LVEF，特別是缺血性心臟病合并心力衰竭。但目前困擾干細胞移植在臨床廣泛應(yīng)用的主要問題是，干細胞存活率低和安全問題。李紅海等[17]研究發(fā)現(xiàn)，干細胞在體內(nèi)存活率約為8%，移植細胞大量丟失與心肌梗死相關(guān)區(qū)域的炎癥反應(yīng)存在一定的相關(guān)性。

8 結(jié)語

綜上所述，難治性心力衰竭患者在靜脈輸注血管活性藥物、CRT、血液凈化、體外循環(huán)裝置等只能暫時緩解患者心衰癥狀，挽救患者生命，不能長期解決心力衰竭根本問題。隨著各臨床實驗的不斷深入，移植技術(shù)、抗排斥藥物不斷進展，干細胞移植和心臟移植會得到普遍應(yīng)用，能大幅度降低死亡率，并減少再住院率，改善生活質(zhì)量，前景光明。

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