兩種天然異戊烯基黃烷酮的全合成*

郭冬冬，楊金會，梁西周，落俊山，黃文倩

(1.寧夏大學天然氣轉(zhuǎn)化國家重點實驗室培育基地，寧夏銀川 750021;2.南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京 211800)

黃烷酮在植物中廣泛存在，其中大部分均具有廣泛的生理和藥理活性［1～4］。其中異戊烯基黃烷酮在黃酮類化合物的研究中占有重要地位，由于異戊烯基的存在，常常使其具有顯著的生理及藥理活性［5］。

(±)-5，3'-二羥基-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-4'-甲氧基黃烷酮(1)是英國科學家 B.Md.Mukhlesur Rahman等［6］于 2001 年從植物象橘(Feronia limonia)的莖桿中提取分離得到的一種新的苯并吡喃型黃烷酮，有很好的抗菌活性。(± )-5，7，3'-三羥基-4'-甲氧基-8-異戊烯基-黃烷酮(2)是美國科學家 Muhammad Ali Versiani等［7］于2011年從Macaranga conifera中提取分離得到的一種新的異戊烯基黃烷酮天然產(chǎn)物，其抑制ABCG2 的 IC50值為6.6 μM。

本課題組一直關(guān)注異戊烯基黃酮類化合物的研究，并合成了一些天然產(chǎn)物［8～11］。作為這一工作的繼續(xù)，本文以3-甲氧甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(5)和 2，4，6-三羥基-3-異戊烯基苯乙酮(3)為原料，經(jīng)烷基化和縮合反應(yīng)合成了新化合物2'-羥基-4-甲氧基-3，4'，6'-三甲氧甲氧基-3'-異戊烯基査尓酮(6);6經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了新化合物(±)-5，7，3'-三甲氧甲氧基-4'-甲氧基-8-異戊烯基黃烷酮(7);7經(jīng)脫保護和環(huán)合反應(yīng)實現(xiàn)了1和2的全合成(Scheme 1)，總收率分別為11.6%和10.5%，其中1為首次合成，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-5型熔點儀(溫度未校正);Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);FT-IR 8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);Thermo LTQ-XL型質(zhì)譜儀。

3［13］和 5［12，16］按文獻方法合成［3:淡黃色固體，收率34.9%，m.p.166 ℃ ～167 ℃;1H NMR(DMSO)δ:1.69(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，COCH3)，3.09(d，J=6.8 Hz，2H，CH2)，5.14(t，J=6.8 Hz，1H，CH=)，6.01(s，1H，ArH)，10.51(s，1H，OH)，10.28(s，1H，OH)，14.03(s，1H，OH);IR ν:3 417，3 321，1 629，1 434，1 284，1 072，817 cm-1。5:無色油狀液體，收率 96%;1H NMR δ:3.88(s，3H，OCH3)，3.44(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，OCH2O)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.46(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)，9.76(s，1H，COH);IR ν:2 956，1 697，1 267，1 000，811 cm-1］;300目 ～400目和 GF254硅膠，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純，其中丙酮用前經(jīng)除水處理。

1.2 合成

(1)2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基-3-異戊烯基苯乙酮(4)的合成［13］

在反應(yīng)瓶中加入3 578 mg(2.5 mmol)和丙酮10 mL，攪拌使其溶解;劇烈攪拌下加入無水碳酸鉀910 mg(6.6 mmol)，回流反應(yīng) 10 min;用注射器緩慢滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)0.58 mL(6.0 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加水溶解，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得淡綠色液體 5 675 mg，收率 85%;1H NMR δ:1.77(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，COCH3)，3.30(d，J=6.8 Hz，2H，CH2)，3.47(s，3H，OCH3)，3.50(s，3H，OCH3)，5.19(m，1H，CH=)，5.23(s，2H，OCH2O)，5.24(s，2H，OCH2O)，6.38(s，1H，ArH)，13.82(s，1H，OH);IR ν:3 425，2 952，1 623，1 419，1 272，1 120，892 cm-1。

(2)6 的合成［14］

在反應(yīng)瓶中加入5 423 mg(2.2 mmol)，4 610 mg(1.8 mmol)和乙醇9 mL，攪拌下于0℃緩慢滴0℃混合液［氫氧化鉀5.6 g(100 mmol)+水5.4 mL+乙醇8 mL］，氮氣保護下于0℃反應(yīng)1 h;于室溫反應(yīng)24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH＜2，用二氯甲烷(3×7 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得桔紅色固體6 630 mg，收率85%，m.p.112 ℃ ～ 114 ℃;1H NMR δ:1.67(s，3H，CH3)，1.79(s，3H，CH3)，3.33(d，J=7.2 Hz，2H，CH2)，3.48(s，3H，OCH3)，3.53(s，3H，OCH3)，3.58(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.22(m，1H，CH=)，5.24(s，2H，OCH2O)，5.26(s，2H，OCH2O)，5.28(s，2H，OCH2O)，6.41(s，1H，ArH)，6.91(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，7.74(d，J=15.6 Hz，1H，βCH=)，7.83(d，J=15.6 Hz，1H，αCH=)，13.91(s，1H，OH);IR ν:3 566，3 162，2 952，2 360，1 357，1 182，1 510，1 264，1 075，971 cm-1;MSm/z:501{［M -1］+}。

(3)7 的合成［14］

在反應(yīng)瓶中加入6 502 mg(1.0 mmol)和乙醇16.0 mL，攪拌使其溶解;加入無水醋酸鈉410 mg(5 mmol)和五滴水，回流反應(yīng)25 h。冷卻至室溫，加少量水，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3∶1)純化得淡黃色黏稠液體 7 414 mg，收率82.6%;1H NMR δ:1.64(s，6H，CH3)，2.79(dd，J=3.2 Hz，16.4 Hz，1H，3-Hβ)，2.99(dd，J=12.8 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hα)，3.30(d，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.47(s，3H，OCH3)，3.52(s，3H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，4'-OCH3)，5.19(m，1H，=CH)，5.23(s，2H，CH2O)，5.24(s，2H，CH2O)，5.25(s，2H，CH2O)，5.33(dd，J=2.8 Hz，12.8 Hz，1H，2-H)，6.56(s，1H，ArH)，6.92(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.07(dd，J=2.0 Hz，8.4Hz，1H，ArH)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H，ArH);IR ν:3 775，3 545，3 105，2 926，2 468，2 360，1 516，1 600，1 547，1 413，1 154，695 cm-1;MSm/z:501{［M -1］+}。

(4)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入7 104 mg(0.2 mmol)和甲醇4 mL，攪拌均勻;加對甲苯磺酸(PTSA)114 mg(0.6 mmol)，于室溫反應(yīng)36 h(TLC檢測)。加水5 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機相，依次水、飽和食鹽洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(石油醚)∶V(丙酮)=3∶1］純化得白色粉末2 43 mg，收率58.0%，m.p.158 ℃ ～162 ℃;1H NMR(氘代甲醇)δ:1.58(s，3H，CH3)，1.61(s，3H，CH3)，2.70(dd，J=3.2 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hβ)，3.02(dd，J=12.8 Hz，16.8 Hz，1H，3-Hα)，3.15(dd，J=7.0 Hz，14.0，1H，1″-H)，3.20(d，J=7.6 Hz，14.4 Hz，1H，1″-H)，3.86(s，3H，OCH3)，5.13(m，1H， =CH)，5.28(dd，J=3.2 Hz，12.4 Hz，1H，2-H)，5.92(s，1H，ArH)，6.90(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.96(d，J=2.0 Hz，1H，ArH);13C NMR(氘代甲醇)δ:198.0(C4)，166.1(C5)，163.1(C7)，161.5(C8a)，149.3(C4')，147.8(C3')，133.5(C1')，131.7(C3″)，123.9(C2″)，118.9(C6')，114.6(C2')，112.5(C5')，109.1(C8)，103.4(C4a)，96.4(C6)，80.1(C2)，56.5(C4'-OMe)，44.0(C3)，26.0(C5″)，22.5(C1″)，17.9(C4″);IR ν:3 009，3 474，3 092，2 917，2 642，2 509，1 864，1 623，1 548，1 269，1 205，1 079，1 042，905，808，764，736 cm-1;MSm/z:369{［M -1］+}。

(5)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 37 mg(0.1 mmol)和甲苯2 mL，攪拌使其溶解;加入二氯二腈基苯醌(DDQ)23 mg(0.1 mmol)，回流反應(yīng) 5 min(TLC跟蹤)。加少量水，用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取，合并有機相，依次用蒸餾、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=4∶1)純化得黃色固體1 33 mg，收率90.5%;1H NMR δ:1.42(s，3H，CH3)，1.46(s，3H，CH3)，2.80(dd，J=17.0 Hz，3.0 Hz，1H，3-H)，3.05(dd，J=13.2 Hz，17.2 Hz，1H，3-H)，3.93(s，3H，4'-OCH3)，5.33(dd，J=2.4 Hz，12.8 Hz，1H，2-H)，5.46(d，J=10 Hz，1H，5″-H)，5.99(d，J=0.4 Hz，1H，6-H)，6.54(dd，J=10 Hz，0.4 Hz，1H，4″-H)，6.89(d，J=8.0 Hz，1H，5'-H)，6.93(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H，5'-H)，7.06(d，J=2.0 Hz，1H，2'-H)，12.07(s，1H，5-OH);13C NMR δ:196.0(C4)，163.9(C5)，162.4(C7)，156.9(C9)，147.0(C4')，146.0(C3')，131.8(C1')，126.6(C3″)，118.3(C2')，115.8(C4″)，112.8(C5')，110.7(C6')，103.0(C10)，102.1(C8)，97.7(C6)，78.9(C2)，78.3(C6″)，56.2(C4'-OMe)，43.3(C3)，28.7，28.4(C6″-Me);IR ν:2 917，1 708，1 628，1 510，1 362，1 215，523 cm-1;EI-MSm/z(%):368(21)，353(56)，337(4)，217(4)，203(100)，135(22)，77(22);HR-MS:Calcd for C21H20O6［M+］368.126 0，found 368.125 8。波譜數(shù)據(jù)與文獻［6］值一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

脫除MOM 保護基，常常使用3 mol·L-1鹽酸在甲醇中回流脫除。本文在7的合成中，采用3 mol·L-1鹽酸在甲醇中回流脫除，效果不好，估計由于HCl酸性太強，脫除MOM保護基后羥基隨即和鄰位的乙戊烯基發(fā)生環(huán)合。實驗中改用PTSA在甲醇中反應(yīng)，以58.0%的收率得2。

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