高純度(＞99%)6-羥基犬尿喹啉酸的合成*

鄭永勝，連春霞，袁偉成，張曉梅

(1.中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所，四川成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 10039)

6-羥基犬尿喹啉酸(1)大量存在于銀杏葉中，是廣譜中樞神經(jīng)氨基酸拮抗劑，它作用于N-甲基-D-天冬氨酸，能改善腦缺氧，近年來已引起國內(nèi)外廣泛重視。為了檢測銀杏葉提取物中1的準確含量，需要高純度的標準樣品作對照，因此合成高純度的1具有重要意義。

本文在文獻［1～6］方法的基礎(chǔ)上，對 1的合成路線和1的純化方法進行了改進，得到高純(＞99%)的1，可作為標準樣品用于銀杏葉提取物中1的含量檢測。氨基苯酚(2)與丁炔二酸二甲酯(3)經(jīng)邁克爾加成反應(yīng)生成2-(4-羥基苯胺基)-富馬酸二甲酯(4);4在伊頓試劑的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成6-羥基犬尿喹啉酸甲酯(5);5經(jīng)堿水解得到1，純度93%(HPLC)。1與溴芐經(jīng)衍生化制得4，6-二芐氧基喹啉-2-甲酸芐酯(6);6在Pd(OH)2/C催化下氫化脫芐基合成了1(Scheme 1)，純度＞99%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);BioTOF Q型質(zhì)譜儀;島津 LC-10ATVP型液相色譜儀［色譜柱C18，檢測波長:254 nm;流動相:V(水)∶V(甲醇)∶V(磷酸)=40 ∶60 ∶0.1，流速:0.5 mL·min－1］。

伊頓試劑，自制;DMF經(jīng)無水硫酸鎂干燥;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)4的合成

在單口瓶中加入2 41.8 g(383 mmol)和無水甲醇500 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加3 56.5 g(398 mmol)的甲醇(100 mL)溶液，滴畢，于50℃反應(yīng)2 h。減壓蒸餾除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得黃色黏稠物(冷凍為黃色固體)4 77.1 g，收率80.5%;1H NMR δ:3.69(s，3H)，3.71(s，3H)，5.27(s，1H)，6.44(brs，1H)，6.70(d，J=8.6 Hz，2H)，6.76(d，J=8.6 Hz，2H)，9.46(s，1H)。

(2)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 88.2 g(351 mmol)和伊頓試劑618 mL，用惰性氣體置換反應(yīng)體系的空氣，攪拌下于50℃反應(yīng)6 h(體系變?yōu)楹谏こ頎?。倒入冰水中，用4 mol·L－1NaOH溶液調(diào)至 pH 10，于室溫攪拌反應(yīng)1 h。過濾，濾餅用冷水洗滌數(shù)次。合并濾液與洗液，用3 mol·L－1鹽酸調(diào)至pH 2，析出大量灰白色絮狀固體，過濾，濾餅用水洗滌數(shù)次，干燥得灰色固體5，不純化，直接用于下步反應(yīng)。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5，水180 mL，THF 180 mL及NaOH 26 g，攪拌下回流反應(yīng)10 h。過濾，濾液加入冰塊，用3 mol·L－1鹽酸緩慢調(diào)至 pH 2，析出大量灰白色絮狀固體，過濾，濾餅用純凈水洗滌數(shù)次，干燥得灰色固體1 68.4 g，兩步收率94.9%，純度 93%。

(4)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 42.0 g(205 mmol)，溴化芐 151.2 mL(1.273 mol)，碳酸鉀 184.8 g(1.337 mol)，四丁基碘化銨(TBAI)7.56 g(20 mmol)及DMF 2 L，攪拌下于100℃反應(yīng)18 h。倒入冰水中充分攪拌，析出固體，過濾，濾餅用水洗活，干燥后用混合溶劑［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1］重結(jié)晶得白色固體 6 68.0 g，收率69.9%，純度 ＞99%;1H NMR δ:5.19(s，2H)，5.32(s，2H)，5.52(s，2H)，7.43(m，16H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)，8.16(d，J=9.2 Hz，1H)。

(5)1的合成

在單口燒瓶中加入 6 40.0 g(84 mmol)，10%Pd(OH)2/C 8 g和無水甲醇4 L，用氮氣置換反應(yīng)體系的空氣三次，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。減壓蒸除大部分溶劑，殘余物用NaOH溶液調(diào)至pH 10(固體全部溶解)，用硅藻土過濾除去Pd(OH)2/C，濾餅用純凈水洗滌數(shù)次，合并濾液與洗液，用3 mol·L－1鹽酸調(diào)至 pH 2，析出大量灰白色絮狀沉淀，過濾，濾餅用純凈水洗滌數(shù)次，干燥得灰色固體 1 14.0 g，收率 81.0%，純度＞99%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.46(d，J=2.4 Hz，1H)，7.53(d，J=2.4 Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.90(brs，1H)，8.18(d，J=9.2 Hz，1H)，8.90(brs，1H)，10.85(brs，1H);13C NMR(DMSO-d6)δ:104.5，105.3，122.9，123.9，126.9，134.0，140.3，157.5，161.9，170.3;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C10H6NO4［M－H+］204.030 2，found 204.031 1。

2 結(jié)果與討論

1的合成文獻［1］方法是以4-甲氧基苯胺與3發(fā)生Michael加成反應(yīng)生成2-(4-甲氧基苯胺基)-富馬酸二甲酯(7);7經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得6-甲氧基犬尿喹啉酸甲酯(8);8脫掉兩個甲基得到1。但在重復(fù)該實驗的過程中我們發(fā)現(xiàn)苯甲氧基上的甲基很難完全脫除。另外，1因溶解性很差，難以通過柱層析或重結(jié)晶的方法提純，致使1的純度達不到標準品要求。

為此，本文對文獻［1］方法進行了改進，合成路線見Scheme 1，避免了脫苯甲氧基的甲基的難題。4在伊頓試劑的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成5;5經(jīng)過堿水解得到1，但 HPLC測定純度只有93%。本文采取了衍生化方法，即1與溴芐反應(yīng)得到6;由于6良好的溶解性能，重結(jié)晶后純度達99%。高純度的6在Pd(OH)2/C催化下進行氫化脫芐基合成了高純度(99%)的1。衍生化方法將1的純度從93%提高至99%。

另外，吡啶酮結(jié)構(gòu)具有雙親核性，在對1進行芐基保護時，主要產(chǎn)物為氧烷基化產(chǎn)物，反應(yīng)具有很好的選擇性。主要原因可能一方面是在加熱條件下反應(yīng)傾向于生成共軛體系更大的更穩(wěn)定產(chǎn)物，另一方面是由于氧原子的電負性強于氮原子。

6在氫化脫芐基保護基時，鈀碳作催化劑不能催化該反應(yīng)徹底進行，而采用氫氧化鈀碳可以在室溫常壓下快速徹底脫除芐基保護基。

3 結(jié)論

通過工藝改進和衍生化法合成了高純度(＞99%)的6-羥基犬尿喹啉酸。其可作為標準品用于銀杏葉提取物中1的含量檢測。

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