新型阿那曲唑衍生物的合成*

李 鈺，梁鵬云，王立升，劉 旭，楊 華，周中杰

(廣西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，廣西南寧 530004)

阿那曲唑(7)是一種非甾體類芳香化酶抑制劑，用于輔助治療乳腺癌，與其他第三代芳香酶抑制劑相比，7具有強(qiáng)效芳香酶抑制作用，在外周血循環(huán)和腫瘤組織內(nèi)部均能達(dá)到近完全雌激素抑制［1，2］。

目前，7的研究主要集中在保留其三氮唑部分，用其他基團(tuán)去代替其對(duì)稱部分(如來曲唑)，或以7作為母體，改變其苯環(huán)的對(duì)稱性，引入某些基團(tuán)。保留其對(duì)稱性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的研究未見報(bào)道。

本文在參考文獻(xiàn)［3，4］的基礎(chǔ)上，以 3，5-二溴甲苯為原料，經(jīng)鈀催化劑催化插羰成酯［5］、格氏反應(yīng)、氯代、氰化、溴代、N-烷基化六步反應(yīng)合成了7［6，7］，總收率 55.2% ，高于文獻(xiàn)［3，4］收率(28.0% ，24.7%)。并保留7苯環(huán)的對(duì)稱結(jié)構(gòu)部分，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了13個(gè)新型的阿那曲唑衍生物(9a～9m，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR 和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 600 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));FTIR-8400S型紅外光譜儀(KBr壓片);GC-MS/QP5050A型氣-質(zhì)聯(lián)用儀。

2～6按文獻(xiàn)［8］方法合成;其余所用試劑均為分析純;乙醚，使用前經(jīng)N2保護(hù)下回流，鈉絲/二苯甲酮變色后蒸餾;二氯甲烷，使用前經(jīng)P2O5回流后蒸餾;DMF，使用前經(jīng)CaH2干燥，回流2 h。

Scheme 1

1.2 合成

(1)7，9g～9j的合成

N2保護(hù)，攪拌下于0℃在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 10 mL，三氮唑或8g～8j(1.2 mmol)和氫化鈉 0.056 g(1.4 mmol)，反應(yīng) 0.5 h;滴加6 0.429 g(1.2 mmol)，反應(yīng)8 h。倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶2］純化得7或9g～9j。

(2)9a～9f的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 10 mL，堿基配體8a ～8f)1.2 mmol和 6 0.429 g(1.2 mmol)，攪拌至完全溶解;滴入三乙胺2 mL，于室溫反應(yīng)10 h。減壓蒸干，加入乙酸乙酯20 mL和水10 mL，攪拌10min，分液，有機(jī)相減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3 ∶2)純化得9a～9f。

(3)9k～9m的合成通法

N2保護(hù)，攪拌下于0℃在反應(yīng)瓶中依次加入DMF 10 mL，8k ～8m(1.2 mmol)和氫化鈉0.056 g(1.4 mmol)，反應(yīng) 0.5 h;滴加 6 0.429 g(1.2 mmol)，反應(yīng)8 h。倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3∶2)純化得9k～9m。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)果與表征

7和9的表征數(shù)據(jù)見表1。

2.2 合成

以3，5-二溴甲苯為原料，采用新的合成工藝，經(jīng)六步反應(yīng)合成了7，總收率55.2%，高于文獻(xiàn)收率(28.0%，24%)。該工藝簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

表1 7和9的1H NMR，IR和MS數(shù)據(jù)Table 1 1H NMR，IR and MS data of 7 and 9

續(xù)表1

文獻(xiàn)［7］方法以均三甲苯為原料，經(jīng)溴代、氰化、甲基化、溴代和N-烷基化合成阿那曲唑。該法在第一步溴化反應(yīng)中，難以控制N-溴代丁二酰亞胺的用量，而且一取代，二取代，三取代及同碳多取代反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，產(chǎn)物為多種成分混合物，分離純化困難。本文的合成方法克服了上述缺點(diǎn)。

文獻(xiàn)［3，4］以 3，5-二甲基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)溴代、氰化、甲基化、還原、氯代和N-烷基化合成7。該法存在三氮唑易發(fā)生互變異構(gòu)，從而導(dǎo)致產(chǎn)物含同分異構(gòu)體4-位氮烷基化物，難以分離純化。本文以氫化鈉為堿，于-5℃反應(yīng)合成7，較好地解決了三氮唑易發(fā)生互變異構(gòu)問題，避免生成同分異構(gòu)體，提高了收率，降低了純化難度。

目前相關(guān)研究結(jié)果已初步證實(shí)，第三代芳香酶抑制劑在治療乳腺癌時(shí)具有毒副反應(yīng)小、有效期長(zhǎng)和治療期間患者生存質(zhì)量較高等特點(diǎn)，為乳腺癌的治療提供了一種安全有效的方法。開發(fā)新的高選擇性的毒副作用小的芳香酶抑制劑將是未來一個(gè)時(shí)期的研究方向。本文合成的阿那曲唑及其衍生物有望為乳腺癌的化學(xué)預(yù)防和靶向治療提供新的策略。

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