炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)*

黃涌瀾，董理進，王 超，盧曉霞，孫 健

(1.中國科學院成都生物研究所天然產(chǎn)物研究中心，四川成都 610041;2.中國科學院大學，北京 100049)

Mannich反應(yīng)是一類重要的常規(guī)有機反應(yīng)，在形成C-C鍵的同時形成C-N鍵，可方便合成β-氨基羰基類化合物，如 β-氨基酮、酸及酯［1，2］。這些產(chǎn)物是重要的有機合成中間體，廣泛應(yīng)用于材料化學［3，4］和藥物化學［5，6］等領(lǐng)域。

直接Mannich反應(yīng)通常以酮作為親核試劑即Mannich供體，以醛和胺原位反應(yīng)生成的亞胺作為親電試劑即Mannich受體。過去幾十年來，已發(fā)展出了多種類型的Mannich供體［7］，但能直接用于Mannich反應(yīng)的受體卻基本局限于芳香醛及脂肪醛與胺形成的亞胺［8］。α，β-不飽和醛由于易與胺發(fā)生Michael加成而極少用于α，β-不飽和醛的Mannich受體。目前，僅有幾例α，β-不飽和醛參與的直接Mannich反應(yīng)的文獻報道［9～11］，而炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)目前尚未見文獻報道。

本文首次報道了在布朗斯特酸催化下，芳基炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)，較高收率地合成了一系列新型的含有炔基的β-氨基酮化合物(4a～4g)。最佳反應(yīng)條件為:以乙酸(0.08 mmol)為催化劑，THF(2 mL)為溶劑，芳基炔醛(1a～1c，0.4 mmol)，脂肪胺(2a，2d，2e，0.8 mmol)與酮(3a，3f，3g，0.8 mmol)于室溫反應(yīng)48 h，4a～4g收率68% ～89%。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance Brucker-600 MHz 型 核 磁 共 振 儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Bio ToF-Q型高分辨質(zhì)譜儀。

HSGF254型薄層板硅膠，200目～300目，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 4 的合成(以4a)為例

在厚壁試管中加入苯基丙炔醛(1a)52 mg(0.4 mmol)和 THF 2 mL，攪拌使其溶解;依次加入醋酸4.8 μL(0.08 mmol)，芐胺(2a)88 μL(0.8 mmol)及甲基異丙基酮(3a)96 μL(0.8 mmol)，于室溫反應(yīng)48 h。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］純化得4a。用類似方法合成4b～4g。

4a:淡黃色固體，收率 85%;1H NMR δ:7.36～ 7.38(m，2H)，7.22 ～ 7.28(m，7H)，7.18(t，J=7.2 Hz，1H)，4.00(d，J=12.9 Hz，1H)，3.76(d，J=13.0 Hz，1H)，3.70(s，1H)，2.00(s，3H)，1.19(s，3H)，1.16(s，3H);13C NMR δ:211.72，139.63，131.75，128.68，128.36，128.33，128.23，127.18，123.12，88.08，85.63，56.67，52.09，51.92，25.35，23.35，19.04;HR-MS(ESI):Calcd for C21H23NONa{［M+Na］+}328.167 2，found 328.167 8。

4b:淡黃色液體，收率 76%;1H NMR δ:7.38(s，1H)，7.30 ～ 7.35(m，4H)，7.25(d，J=6.8 Hz，1H)，6.57(d，J=3.0 Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.05(d，J=13.0 Hz，1H)，3.78 ～3.82(m，2H)，2.07(s，3H)，1.26(s，3H)，1.22(s，3H);13C NMR δ:211.42，143.29，139.40，136.83，128.66，128.30，127.19，114.86，110.82，92.49，75.84，56.78，52.02，51.76，25.31，23.33，19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H21NO2Na{［M+Na］+}318.147 0，found 318.147 8。

4c:白色固體，收率 89%;1H NMR δ:7.36(d，J=7.4 Hz，2H)，7.32(t，J=7.4 Hz，2H)，7.25(d，J=7.0 Hz，1H)，7.04(d，J=8.2 Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.81(d，J=8.3 Hz，1H)，4.08(d，J=13.0 Hz，1H)，3.90(s，6H)，3.83(d，J=13.0 Hz，1H)，3.77(s，1H)，2.08(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H);13C NMR δ:211.82，149.38，148.59，139.59，128.58，128.23，127.07，124.96，115.20，114.32，110.96，86.31，85.43，56.60，55.90，55.88，52.01，51.90，25.27，23.29，18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C23H27NO3Na{［M+Na］+}388.188 9，found 388.189 6。

4d:淡黃色液體，收率 79%;1H NMR δ:7.01(d，J=8.2 Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.78(s，1H)，2.94(m，1H)，2.55(dd，J=11.4 Hz，7.0 Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.35 ～1.41(m，4H)，1.32(s，3H)，1.24(s，3H)，0.91(t，J=9.0 Hz，3H);13C NMR δ:212.05，149.40，148.67，124.93，115.43，114.44，111.06，87.00，84.97，57.73，55.93，51.99，48.25，32.01，25.54，23.29，20.43，19.00，13.95;HR-MS(ESI):Calcd for C20H29NO3Na{［M+Na］+}354.2045，found 354.204 8。

4e:淡黃色固體，收率 67%;1H NMR δ:7.02(d，J=8.2 Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，5.90 ～ 5.83(m，1H)，5.23(d，J=17.1 Hz，1H)，5.11(d，J=10.2 Hz，1H)，3.88(s，6H)，3.81(s，1H)，3.53(m，1H)，3.28(m，1H)，2.18(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H);13C NMR δ:211.95，149.36，148.59，136.36，129.96，124.92，116.57，115.23，114.30，110.95，86.46，85.24，56.60，55.89，51.88，50.74，29.66，25.54，23.27，19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H25NO3Na{［M+Na+}338.173 2，found 338.173 7。

4f:淡黃色固體，收率 84%，d/r=3/4;1H NMR δ:7.41(d，J=7.51 Hz，1H)，7.24 ～7.36(m，3H)，7.01，7.06(d，J=8.3 Hz，1H)，6.90，6.94(s，1H)，6.79，6.81(d，J=8.3 Hz，2H)，4.08，4.13(d，J=13.1 Hz，1H)，3.88，3.90(s，6H)，3.79，3.97(s，1H)，1.50 ～2.39(m，8H)，1.22，1.27(s，3H);13C NMR δ:213.67，214.19，149.34，149.47，148.62，148.70，139.72，140.32，128.43，128.65，128.26，126.91，127.09，125.02，125.08，115.40，115.56，114.52，111.02，112.09，86.05，86.68，85.42，85.59，55.97，54.04，55.31，52.97，53.21，51.76，52.30，38.68，39.28，34.62，37.89，26.58，27.72，21.02，20.92，20.95，18.55;HR-MS(ESI):Calcd for C25H29NO3Na{［M+Na］+}414.204 5，found 414.204 0。

4g:淡黃色固體，收率68%，d/r=21/1;1H NMR δ:7.38(d，J=7.5 Hz，2H)，7.32(t，J=7.5 Hz，2H)，7.24(d，J=7.2 Hz，1H)，7.01(dd，J=8.3 Hz，1.7 Hz，1H)，6.90(d，J=1.6 Hz，1H)，6.79(d，J=8.3 Hz，1H)，4.11(d，J=13.3 Hz，1H)，3.88(d，J=1.2 Hz，6H)，3.85(d，J=13.3 Hz，1H)，3.63(s，1H)，2.34 ～2.35(m，2H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80(m 2H)，1.22(s，3H);13C NMR δ:221.62，149.44，148.65，139.99，128.34，127.01，124.98，115.31，114.50，111.03，87.01，85.09，55.98，55.93，54.93，52.95，51.85，38.40，33.21，29.69，19.54，18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C24H27NO3Na{［M+Na］+}400.188 9，found 400.188 7。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成4a為模板，考察催化劑和溶劑對反應(yīng)的影響，尋找最佳反應(yīng)條件。

1a 0.4 mmol，2a 0.8 mmol，3a 0.8 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察催化劑和溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，乙酸的催化效果最佳(Entry 8～Entry 13)，收率達85%(Entry 8)。從表1還可見，以乙酸為催化劑時，溶劑對反應(yīng)的影響較大(Entry 1～Entry 8)，除 1，4-二氧六環(huán)，DMF和甲苯能獲得中等收率外，其余溶劑反應(yīng)收率均很低(Entry 1～Entry 4)，最佳溶劑為THF。

表1 催化劑和溶劑對合成4a收率的影響*Table 1 Effect of catalyst and solvent on synthesizing 4a

2.2 擴展底物

在最優(yōu)條件下，對底物進行拓展，合成了4b～4g。由此可見，在乙酸催化下，1a，呋喃丙炔醛(1b)和3，4-二甲氧基苯基丙炔醛(1c)均能順利與2a和3a發(fā)生Mannich反應(yīng)，獲得較高收率的產(chǎn)物。除了3a外，2-甲基環(huán)己酮(3f)也能參與反應(yīng)獲得不錯的收率，產(chǎn)物4f為非對映異構(gòu)體，其d/r=3/4。有趣的是，2-甲基環(huán)戊酮(3g)參與同樣的反應(yīng)，獲得了高達20/1的非對映異構(gòu)體比例(d/r=20/1)。此外，除了芐胺之外，其他脂肪胺如正丁胺和烯丙胺也能獲得不錯的收率。

3 結(jié)論

首次報道了炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)。在乙酸催化下，芳基丙炔醛與幾種酮和脂肪胺反應(yīng)生成了含炔基的β-氨基酮新化合物。該反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率良好，不僅為含炔基β-氨基酮類化合物的合成提供了便利的途徑，也為進一步實現(xiàn)炔醛的不對稱Mannich反應(yīng)奠定了良好的基礎(chǔ)。

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