吡非尼酮對特發(fā)性肺纖維化治療的研究進展

趙玉珂 趙銘山 秦靜

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種漸進性的嚴重危害人類健康的疾病，是慢性非腫瘤疾病中預后較差的一種疾病，癥狀主要為進展性呼吸困難和肺功能的不可逆下降，它的病理特征主要是各種原因所致的肺泡上皮細胞損傷和不正常的組織修復，從而逐漸導致肺纖維化。IPF患者的肺功能逐漸下降以至于日益限制患者的日?；顒?，從被診斷為IPF之日起患者的平均存活時間通常是 2～5年，5年生存率為 20%[1]。目前在歐洲有 8～8.5 萬患者[2]?；颊叩拇婊顣r間短、病死率高、病情急劇惡化的特點，所以要強調(diào)早期診斷和最佳治療的必要性 。

1 IPF的藥物治療現(xiàn)狀

目前在歐洲和美國對IPF還沒有被認可的治療藥物，傳統(tǒng)治療藥物由皮質類固醇和免疫抑制劑兩類，美國胸科協(xié)會（ATS）/歐洲呼吸學會（ERS）在 2000年的聯(lián)合聲明也對此達成共識[1]。然而，最近的準則，包括ATS/ERS的聯(lián)合專案組以證據(jù)為基礎得到的最新消息，強烈抗議對IPF患者使用糖皮質激素加免疫抑制劑治療，此類藥物缺乏臨床驗證的療效，而且會產(chǎn)生相關的副作用[3]。

由于皮質類固醇和免疫抑制劑對IPF的治療效果不理想，因此認為IPF的基本病程與反復上皮細胞損傷和由此產(chǎn)生的纖維增生有關[4]。最近的臨床試驗對治療IPF的一些新藥物進行了評估，包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦、伊馬替尼、西地那非、依那西普和干擾素-C-1 B[5-9]。但是這些藥物都沒有達到吡非尼酮能達到的治療效果。

2 吡非尼酮

吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化學名為 5-甲基-1 苯基-2(1 H)-吡啶酮，分子量為 185.22，是一種較新的、口服有效的抗纖維化小分子藥物，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，是第一個通過重復、隨機、安慰劑對照的第三階段臨床試驗的藥物。臨床可用于IPF治療，是目前研究較多的抗纖維化藥物。研究證明[10]，口服吡非尼酮 36～72 周，能夠明顯影響IPF患者的第一秒末呼氣容積占FVC的百分率，具有統(tǒng)計學意義，而且與糖皮質激素、免疫抑制劑相比較，安全性更高一些。吡非尼酮在大量體外和動物試驗中表現(xiàn)出抗纖維化和抗炎的特性。研究證明[11]，吡非尼酮不僅能夠預防和治療倉鼠博萊霉素誘導的肺纖維化，而且對其他多種臟器的纖維化同樣療效顯著。有實驗證明吡非尼酮可以預防化學誘導的大鼠硬化性腹膜炎，對于肝臟、肺、腎臟纖維化以及皮膚瘢痕等均有明顯療效[11-13]。大量研究證明吡非尼酮之所以有上述治療作用，機制主要有下述幾點：吡非尼酮可以減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成，同時可以抑制轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血小板源生長因子（PDGF）等的表達，減少細胞外基質沉積，刺激的肺成纖維細胞的有絲分裂[14-15]，阻止成纖維細胞增殖，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達下降，抑制膠原合成并且促進膠原降解，但是靶分子尚不明確。

另外吡非尼酮還有抗炎作用，能夠直接減少脂質過氧化所產(chǎn)生的自由基，降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1 等前炎因子的表達以降低血管通透性，減少中性粒細胞募集和炎癥細胞聚集等，許多研究證實吡非尼酮通過其抗炎作用，在早期阻斷肺、肝纖維化的進展。

3 日本二期和三期臨床試驗

在日本對 107 例IPF患者進行了開放標簽的二期試點試驗、開放標簽的 1年試驗和雙盲、安慰劑對照的吡非尼酮的臨床試驗[16-18]。由于與吡非尼酮組相比，有大量安慰劑組患者的病情急劇惡化，這項研究被提前終止，這項試驗證實了接受吡非尼酮的患者在 9 個月內(nèi)肺功能下降程度減緩，基于這個陽性結果[18]，又對確診的IPF患者以及輕度至中度肺功能障礙的患者進行了第三階段的試驗。

與安慰劑對照組相比，高劑量吡非尼酮組的肺活量發(fā)生了明顯的改變，并具有統(tǒng)計學意義。低劑量吡非尼酮組和安慰劑組間也有顯著的差異。相比較而言，吡非尼酮具有良好的耐受性，其主要的副作用為光敏感、肝功損害及胃腸道不適。

4 歐洲和北美的臨床試驗

在歐洲和北美也對IPF患者進行了兩項多國籍的、隨機的、雙盲控制的吡非尼酮試驗。這兩項試驗第三階段的研究結果首次在 2009年安非他明類興奮劑的國際會議提及，在 2009年和 2010 雇員再培訓計劃周年大會以及 2010年FDA的肺部過敏藥物咨詢委員會也被提及,最終結果在 2011年初公布[19]。

通過統(tǒng)計FVC%的變化率、FVC的絕對改變量以及無疾病進展（PFS）的改變，表明吡非尼酮組的療效顯著優(yōu)于安慰劑對照組。結果顯示 2403 mg/day的劑量相對安全并且耐受性良好。

應用吡非尼酮和安慰劑的患者中，引起突發(fā)的嚴重的副作用的患者的百分率沒有差異。據(jù)此前報道，胃腸道不適和光敏性是常見的副作用。三個治療組中惡心、腹瀉是最常見的胃腸不良反應。若出現(xiàn) 3 或 4 級惡心或腹瀉，將終止治療，但胃腸道不適的一般為輕至中度，很少導致治療停藥。

5 小結

IPF是一種不可逆轉的致命性肺部疾病，迫切需要有效的治療方案。目前的治療多采用姑息療法，使用皮質類固醇和免疫抑制劑不僅其療效未得到臨床證明，而且副作用頗多。有一些證據(jù)表明皮質類固醇激素、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療對輕度至中度患者可能是有效的，但這是基于單一的研究，尚有許多不足之處。在若干隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，惟一被證明有臨床療效的是吡非尼酮。

[1]Vancheri C,Failla M,Crimi N,et al.A disease with similarities and links to cancer biology[J].Idiopathic pulmonary fibrosis,2010,35(3):496-504.

[2]Pecci A,Biino G,Fierro T,et al.Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-related disease syndrome[J].PLoS One，2012,7(4): 35986.

[3]Raghu G,Collard HR,Egan J,et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAY Statement:Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[4]du Bois RM.Strategies for treating idiopathic pulmonary fibrosis[J].Nat Rev Drug Discov，2010,9(2):129-140.

[5]Furuya Y,Kuwana M.Effect of Bosentan on systemic sclerosis- associated interstitial lung disease ineligible for cyclophosphamide therapy:a prospective open-label study[J].J Rheumatol,2011,38(10):2186-92.

[6]Daniels CE,Lasky JA,Limper AH,et.al.Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis:randomized placebo-controlled trial results[J].Am J Respir Crit Care Med，2010,181(6):604-610.

[7]Zisman DA,Schwarz M,Anstrom KJ,et al.A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med，2010,363(7):620-628.

[8]Raghu G,Brown KK,Costabel U,et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept:an exploratory, placebo-controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2008,178(9):948-955.

[9]King TE Jr,Albera C,Bradford WZ,et al.Effect of interferon gamma-1 b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE):a multicentre,randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet，2009,374(9685): 222-228.

[10]Luppi F,Spagnolo P,Cerri S,et al.The big clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis[J].2012,18(5):428-32.

[11]Liu Y.Hepatoeyte growth factor in kidney fibrosis:therapeutic potential and mechanisms ofaction[J].Am J Physiol Renal Physiol,2004,287(1):7-16.

[12]Navarro-Partida J,Martinez-Rizo AB,Gonzalez-Cuevas J,et al.Pirfenidone restricts Th2differentiation in vitro and limits Th2response in experimental liver fibrosis[J].Hepatology,678(1-3):71-77.

[13]Suga H,Teraoka S,Ota K,et al.Preventive effect of pirfenidone against experimental sclerosing peritonitis in rats[J].1995,47(4):287-91.

[14]Hisatomi K,Mukae H,Sakamoto N,et al.Pirfenidone inhibits TGFβ1-induced over-expression of collagen type I and heat shock protein 47 in A549 cells[J].BMC Pulm Med，2012,13（12）:24.

[15]Shi Q,Liu X,Bai Y,et al.In vitro effects of pirfenidone on cardiac fibroblasts:proliferation,myofibroblast differentiation,migration and cytokine secretion[J].PLoS One,2011,6(11):28134.

[16]Raghu G,Johnson WC,Lockhart D,et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent,pirfenidone:results of a prospective,open-label phase II study[J].Am J Respir Crit Care Med，1999,159(4 Pt 1):1061-1069.

[17]Nagai S,Hamada K,Shigematsu M,et al.Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis [J].Intern Med，2002,41(12)：1118-1123.

[18]Azuma A,Nukiwa T,Tsuboi E,et al.Double-blind, placeb controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2005,171(9):1040-1047.

[19]Noble PW,Albera C,Bradford WZ,et al.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY):two randomised trials[J].Lancet, 2011,377(9779):1760-1769.