樟腦型烯丙基硅烷的合成及在Sakurai反應(yīng)中的應(yīng)用

代義華，赫亞征，來國橋，李志芳，陳巍峰

（杭州師范大學(xué)有機(jī)硅化學(xué)及材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310012）

不對稱合成方法學(xué)及其應(yīng)用是現(xiàn)代合成化學(xué)的基石之一，也是現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)及其相關(guān)學(xué)科研究的熱點(diǎn)和前沿．Sakurai烯丙基化反應(yīng)（Sakurai Allylation）是指醛酮與烯丙基硅烷（Sakurai Reagent）在路易斯酸的作用下生成烯丙醇的反應(yīng)（反應(yīng)式1）［1－2］．

反應(yīng)式1 Sakurai烷基化反應(yīng)Scheme 1 Sakurai Allylation

圖1 化合物樟腦1和烯丙基硅烷2的結(jié)構(gòu)Fig．1 Chemical structures of D－（＋）－Camphor and allylsilane 2

不對稱的Sakurai烯丙基化反應(yīng)是一種重要的形成碳碳鍵的方法，其在天然產(chǎn)物的全合成研究中也獲得了廣泛的應(yīng)用．產(chǎn)物烯丙醇手性中心的構(gòu)建主要通過3種方式：手性醛酮［3］、手性烯丙基硅試劑［4］或手性路易斯酸［5］．樟腦1（圖1）作為價(jià)格低廉的天然手性源，在不對稱合成中已經(jīng)有了深入的研究［6－8］．本文以天然樟腦為手性模板，合成了一種新型的Sakurai試劑2，并對其在不對稱烯丙基化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了研究．

1 結(jié)果與討論

本文從天然手型源D－（＋）－樟腦出發(fā)，經(jīng)過4步（反應(yīng)式2），高收率地合成了一種新型的樟腦烯丙基硅醚化合物2．筆者對前體5［6］的合成進(jìn)行了改進(jìn)，首先從天然的D－（＋）－樟腦出發(fā)，在正丁基鋰的作用下與三甲基氯硅烷進(jìn)行反應(yīng)得到烯醇硅醚3．粗產(chǎn)品3未經(jīng)分離提純直接在四氯化鈦的作用下與二苯基氯甲烷生成化合物4．粗產(chǎn)品4可以順利地用四氫鋁鋰還原得到醇5．在前兩步的合成過程中均未對產(chǎn)物進(jìn)行分離提純，但是3步總產(chǎn)率高達(dá)89%，有效地提高了合成產(chǎn)率和效率．在由醇5制備烯丙基硅醚2的過程中，首先嘗試了用三乙胺作為堿促進(jìn)反應(yīng)，但是只生成了痕量的化合物2．當(dāng)三乙胺換為堿性更強(qiáng)的正丁基鋰時(shí)，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，最終得到了烯丙基硅醚2，產(chǎn)率85%．

反應(yīng)式2 化合物2的合成Scheme 2 Synthesis of compound 2

隨后，對化合物2在不對稱Sakurai烯丙基化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了研究（反應(yīng)式3）．底物苯丙醛和烯丙基硅醚2在三氟化硼乙醚的作用下，－78℃反應(yīng)4h，以84%的產(chǎn)率得到了1－苯基－3－己醇－5－烯6，但遺憾的是其ee值（對映體過量）并沒有達(dá)到預(yù)期，僅為20%．推測導(dǎo)致ee值低的原因，筆者認(rèn)為，化合物2中的氧原子未能和路易斯酸進(jìn)行有效的絡(luò)合，從而未能與醛形成有利于對映選擇性的環(huán)狀過渡態(tài)；化合物2中大位阻的二苯甲基基團(tuán)距離Sakurai反應(yīng)位點(diǎn)（烯丙基端位碳）較遠(yuǎn)，不能有效對反應(yīng)過渡態(tài)進(jìn)行對映選擇性誘導(dǎo)．這兩個(gè)原因最終導(dǎo)致合成的高烯丙醇6的ee值較低．綜上所述，基于樟腦手性模板，筆者合成了一種新的手性烯丙基試劑，它和苯丙醛反應(yīng)能夠順利地得到對應(yīng)的高烯丙醇，產(chǎn)率84%，ee值為20%．該研究對發(fā)展Sakurai手性試劑具有一定的借鑒意義．

反應(yīng)式3 化合物2與3－苯丙醛的烷基化反應(yīng)Scheme 3 Sakurai Allylation of 3－phenylpropanal and 2

2 實(shí)驗(yàn)部分

2．1 試劑與儀器

所有反應(yīng)均在氬氣氛圍下進(jìn)行．反應(yīng)中所用乙醚和四氫呋喃溶劑經(jīng)過鈉絲蒸餾后使用；二氯甲烷經(jīng)過氫化鈣、蒸餾后使用．其他試劑均為商品高純試劑，未經(jīng)純化．1H－NMR和13C－NMR在Advance 400型核磁共振儀上測定；IR在Nicolet 5700紅外光譜儀上測定；質(zhì)譜在Trance DSQ質(zhì)譜儀上測定；對映體過量值在Agilent 1260型高效液相儀上，使用OD－H手性柱測定；熔點(diǎn)在SGW X－4型熔點(diǎn)測定儀上測定（溫度未經(jīng)校正）．消旋體6根據(jù)文獻(xiàn)［9］合成．

2．2 實(shí)驗(yàn)步驟

2．2．1 化合物3的合成

將D－（＋）－樟腦（4．4g，28．8mmol）溶于無水乙醚（20mL）中，冷卻至0℃后緩慢滴加正丁基鋰的正己烷溶液（19．5mL，31．3mmol，1．6mol／L）．滴加完畢后攪拌30min，冷卻至－50℃．緩慢滴加三甲基氯硅烷（4．0mL，31．3mmol），－50℃下繼續(xù)攪拌1h，升至室溫．減壓蒸除溶劑，加入正己烷（20mL）稀釋，過濾，減壓蒸除溶劑后得到黃色油狀液體（6．52g），粗產(chǎn)物未經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)．

2．2．2 化合物4的合成

將上一步的烯醇硅醚粗產(chǎn)品與二苯基氯甲烷（5．11mL，28．8mmol）溶于無水二氯甲烷（70mL）中，混合物冷卻至－45℃，緩慢滴加四氯化鈦（3．17mL，28．8mmol）．－45℃繼續(xù)攪拌，TLC檢測．?dāng)嚢?h后，加入1mol／L鹽酸（150mL）淬滅反應(yīng)．混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉、水、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥．減壓蒸除溶劑，得黃色液體4（10g），粗產(chǎn)品未經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步．

2．2．3 化合物5的合成

將氫化鋁鋰（1．12g，29．5mmol）的四氫呋喃（50mL）懸濁液冷卻至0℃，緩慢滴加化合物4的四氫呋喃溶液（10．0g 4溶于25mL THF）．混合物在0℃攪拌30min后，升至室溫?cái)嚢柽^夜．向混合物中依次加入1．12mL水、1．12mL 3mol／L的氫氧化鈉溶液和1．12mL水，懸浮液用硅藻土過濾，丙酮淋洗，無水硫酸鈉干燥．減壓蒸去溶劑，用正己烷重結(jié)晶得白色晶體5（8．2g，25．6mmol），3步總產(chǎn)率89%．IR（KBr，cm－1）3 581，3 447，2 955，2 927，1 494，1 449，1 042，746，703；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．43（d，J＝7．2Hz，2H），7．30～7．23（m，6H），7．17～7．13（m，2H），4．36（d，J＝13．0Hz，1H），3．84（d，J＝7．5Hz，1H），2．71（dd，J＝12．9，7．5Hz，1H），1．70～1．60（m，1H），1．50（td，J＝12．7，3．2Hz，1H），1．41（d，J＝3．9Hz，1H），1．35（s，3H），1．21～1．13（m，1H），1．08～0．99（m，1H），0．91（s，3H），0．76（s，3H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ145．7，145．6，128．9×2，128．5×2，128．2×2，127．5×2，126．3，125．9，81．4，55．00，52．2，50．1，48．1，47．2，33．7，30．4，22．3，21．8，11．9；MS（EI）m／z（%）：302（28）［M－18］＋，206．1（25），167．1（100），95（29）．

2．2．4 化合物2的合成

取化合物5（170mg，0．53mmol）溶于無水四氫呋喃（1mL）中，將體系降溫至0℃，緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液（220μL，0．55mmol，2．5mol／L），混合物攪拌30min后升至室溫繼續(xù)攪拌2h．將反應(yīng)體系降溫至0℃，緩慢滴加烯丙基二甲基氯硅烷（102μL，0．53mmol），繼續(xù)攪拌3h．減壓蒸出體系中的溶劑和低沸點(diǎn)物質(zhì)，正己烷作為洗脫劑柱層析分離得白色固體2（188mg，0．45mmol，85%）．IR（KBr，cm－1）3 031，2 956，1 630，1 450，1 251，1 063，899，703；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．32（d，J＝7．5Hz，2H），7．23（m，4H），7．11（m，4H），5．61（m，1H），4．74（m，2H），4．31（d，J＝12．4Hz，1H），3．94（d，J＝7．6Hz，1H），2．70（dd，J＝12．4，7．6Hz），1．56（m，1H），1．46（td，J＝12．7，2．8Hz，1H），1．26（s，3H），1．23（d，J＝3．6Hz，1H），1．19～1．12（m，1H），1．12～1．04（m，1H），1．04～0．91（m，1H），0．87（s，3H），0．68（s，3H），－0．24（s，3H），－0．42（s，3H）；13C NMR（100MHz，CDCl3）δ147．2，146．0，135．0，128．6×2，128．5×2，128．4×2，127．9×2，125．8，125．5，113．1，82．9，53．9，50．9，50．7，48．3，47．0，33．4，30．6，24．8，22．3，21．7，13．8，－1．6，－2．5；29Si（79MHz，CDCl3）δ11．4；HRMS（ESI）＋calcd for C28H38NaOSi（M＋H）＋441．259 0，found 441．258 4．

2．2．5 化合物2與苯丙醛的Sakurai烯丙基化反應(yīng)

將化合物2（50mg，0．19mmol）溶于無水二氯甲烷（2mL）中，混合物降溫至－78℃，緩慢滴加三氟化硼乙醚（15．0μL，0．19mmol），該溫度下繼續(xù)攪拌10min．向混合物中緩慢滴加苯丙醛（17．4μL，0．21 mmol）的二氯甲烷（2mL）溶液，－78℃下繼續(xù)攪拌4h．將體系升溫至－5℃，加入蒸餾水淬滅反應(yīng)．混合物用乙醚萃取，合并有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉洗一次，飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，板層析分離（正己烷：乙酸乙酯＝5：1）得產(chǎn)物1－苯基－3－己醇－5－烯（28mg，16mmol，84%），ee值為20%．1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7．33～7．28（m，2H），7．24～7．17（m，3H），5．15（m，2H），3．75～3．64（m，1H），2．87～2．65（m，2H），2．40～2．14（m，2H），1．86～1．75（m，2H），1．68（brs，1H）．

3 結(jié) 論

本文介紹了一種以樟腦為模板的新型手性烯丙基化試劑的合成，并對其在不對稱Sakurai烯丙基化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了研究．該試劑與苯丙醛反應(yīng)能夠順利地得到高烯丙醇產(chǎn)物，產(chǎn)率84%，ee值為20%，進(jìn)一步調(diào)整烯丙基化試劑的結(jié)構(gòu)并應(yīng)用于Sakurai烯丙基化反應(yīng)的研究也正在進(jìn)行中．

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