σ-2受體激動(dòng)劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制的研究進(jìn)展

徐教邦，孔 陽，孫德光，王立明

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，遼寧大連 116027)

σ-2受體激動(dòng)劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制的研究進(jìn)展

徐教邦，孔 陽，孫德光，王立明

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，遼寧大連 116027)

σ-2受體作為一種膜受體，廣泛分布于細(xì)胞及各細(xì)胞器膜表面，其在腫瘤生物學(xué)中的研究價(jià)值正得到進(jìn)一步證實(shí)。其在處于高增殖期腫瘤細(xì)胞表達(dá)量是正常組織細(xì)胞的10倍，因此其特異性受體激動(dòng)劑在腫瘤中更容易通過凋亡或非凋亡手段誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。σ-2受體激動(dòng)劑可以激活半胱天冬酶3(caspase-3)依賴的線粒體凋亡通路，但抑制caspase-3并不能完全逆轉(zhuǎn)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。其影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，激活PKC通路，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生過多活性氧自由基(ROS)，從而改變?nèi)苊阁w膜通透性，誘導(dǎo)溶酶體內(nèi)各種組織蛋白酶泄露和改變?nèi)苊阁w內(nèi)部酸性環(huán)境，導(dǎo)致保護(hù)性自噬泡的形成，而過量的自噬最終導(dǎo)致細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡。不同受體激動(dòng)劑影響不同細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并把腫瘤阻滯在不同的細(xì)胞周期。本文主要對(duì)σ-2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡機(jī)制進(jìn)行了綜述，加深其在腫瘤中作用的認(rèn)識(shí)。

σ-2受體;腫瘤;凋亡;溶酶體通透化

σ受體作為一類阿片受體于1976年被首次發(fā)現(xiàn)，但隨后對(duì)其功能以及藥理學(xué)的研究證實(shí)，其與作為神經(jīng)遞素或者激素結(jié)合點(diǎn)的其他類阿片受體有明顯區(qū)別。經(jīng)過30多年的進(jìn)一步研究，這種跨膜受體分子的作用機(jī)制依然不清晰。目前，σ受體不僅被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)過程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異結(jié)合點(diǎn)蛋白，越來越多的證據(jù)證明，σ受體在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等方面同樣也發(fā)揮著重要作用。藥理學(xué)研究證明，至少存在兩種分子特性不同的σ受體亞型:σ-1和σ-2。這兩種亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍組織中展現(xiàn)出不同的組織分布以及生理、藥理學(xué)特性。作為一種跨膜蛋白，σ-1受體分子量為25～29 kDa，約由175個(gè)氨基酸組成，其中膜外大約50個(gè)氨基酸，膜內(nèi)約125個(gè)，其基因位于9號(hào)染色體P13，長7 kbp，有4個(gè)外顯子，3個(gè)內(nèi)含子;σ-2受體分子量為19～21.5 kDa，不同于σ-1，σ-2型的基因序列尚未被克隆［1］，因此關(guān)于σ-2受體的研究多停留在其藥理學(xué)特性上。

1 σ-2受體與腫瘤

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，增殖腫瘤細(xì)胞中σ-2受體蛋白表達(dá)量遠(yuǎn)高于σ-1［2-3］，其在多種組織及器官如小鼠肝臟、人類乳腺、前列腺、肺、胰腺、卵巢、膀胱等中都有表達(dá)，而且?guī)缀跛腥祟惡妄x齒類動(dòng)物腫瘤中都高表達(dá)σ-2受體，如黑色素瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、神經(jīng)纖維肉瘤、胰腺癌等［5］。σ-2受體在高增殖以及高惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。Nicola Antonio Colabufo等［5］研究表明膀胱癌中，高度惡性σ-2表達(dá)水平25～44倍于正常組織，而低度惡性膀胱癌受體的表達(dá)水平只為正常的3～5倍。鼠胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量是正常組織的10～66倍，結(jié)腸癌與腎癌均為正常組織的2～5倍。P∶Q比(proliferating/quiescent ratio)是反映腫瘤增殖情況的重要參數(shù)，可用以決定腫瘤放化療策略，高P∶Q比的乳腺癌細(xì)胞株σ-2的表達(dá)水平約為低P∶Q比細(xì)胞株的10倍左右，而通過缺氧，血清饑餓等手段降低P∶Q比后，σ-2表達(dá)水平降低［22］。因此認(rèn)為σ-2受體可能是反映腫瘤細(xì)胞增殖情況的新靶點(diǎn)。

σ-2受體的內(nèi)源性配體鮮有報(bào)道，目前PGRMC1(孕激素受體膜蛋白組分1)蛋白復(fù)合體被認(rèn)為可能是σ-2受體的潛在結(jié)合體［6］。同時(shí)其人工合成的配體化合物在腫瘤診斷、正電子成像［7］以及治療中的應(yīng)用價(jià)值得到廣泛證實(shí)。單獨(dú)一種藥物治療難以對(duì)高惡性腫瘤有效發(fā)揮作用，而通過聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥物如阿霉素等，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明更加有效的抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且藥物毒性更?。?］。Hiroyuki K 等［9］也證明sigma-2 受體激動(dòng)劑明顯增強(qiáng)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物紫杉醇和吉西他濱療效，明顯抑制小鼠胰腺癌模型生長。越來越多的證據(jù)表明σ-2受體可能成為腫瘤診治的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

2 σ-2受體激動(dòng)劑干擾腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制

2.1 激動(dòng)劑與caspase依賴與非依賴途徑

Hornick JR 和 Dirk Spitzer等［10-12］對(duì) MCF-7、EMT-6，MDA-MB-435以及多種人類胰腺癌細(xì)胞株如BxPC3、AsPC1、Cfpac等應(yīng)用多種不同σ-2受體激動(dòng)劑，如 SW43、SV119、siramesine、PB28，caspase-3均被證明表達(dá)水平升高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，且呈劑量與時(shí)間依賴性。σ-2受體廣泛分布于線粒體膜表面［13-14］，而應(yīng)用其激動(dòng)劑后在電鏡下可觀察到線粒體膨脹［15］，因此激動(dòng)劑是否可通過直接作用于線粒體膜表面或者影響其他前凋亡因子，如ROS(活性氧自由基)，從而干擾線粒體內(nèi)在凋亡通路，尚待進(jìn)一步研究。

而對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-N-SH應(yīng)用激動(dòng)劑 CB-64D［16］，以及對(duì) MCF-7 和 SK-N-SH應(yīng)用激動(dòng)劑PB-28的實(shí)驗(yàn)中［17］，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡但并未見到caspase-3表達(dá)水平改變，因此激動(dòng)劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能與激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)、濃度及細(xì)胞類型有關(guān)。同時(shí)應(yīng)用caspase廣泛型抑制劑或caspase-3抑制劑只能部分逆轉(zhuǎn)［18］，或者完全不能逆轉(zhuǎn)上述激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［10］，因此，σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不僅依賴于caspase-3的線粒體途徑，也是其他caspase-3非依賴途徑共同作用的結(jié)果。

2.2 激動(dòng)劑與氧化應(yīng)激

ROS是生物有氧代謝產(chǎn)生的一類活性氧化物總稱，包括超氧陰離子(O-2)、自由基(超氧化物、羥基自由基)和過氧化物(過氧化氫)等，其在細(xì)胞內(nèi)蓄積對(duì)凋亡既可以作為作用因子也可作為始動(dòng)因子。Ostenfeld MS等［11］認(rèn)為σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的蓄積，ROS通過多種途徑，包括改變?nèi)苊阁w膜通透性、誘發(fā)細(xì)胞自噬等誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡。不同類型的細(xì)胞，σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)的ROS的升高可以不同程度增加多種前凋亡因子FasL，F(xiàn)asR，Bax和 caspase-2/3，調(diào)節(jié) MAPK 通路，增加線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［10］。而親脂性抗氧化劑α-tocopherol和N-acetyl-cysteine阻止ROS的產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低保護(hù)溶酶體膜通透性，部分阻斷激動(dòng)劑誘導(dǎo)的凋亡［19］，這些證據(jù)表明σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)凋亡部分是通過增加胞內(nèi)ROS實(shí)現(xiàn)的。

2.3 激動(dòng)劑與溶酶體膜通透性

Zeng C等［13］通過熒光探針技術(shù)在雙光子共聚焦下觀察結(jié)果表明σ-2受體廣泛分布在溶酶體膜表面。其激動(dòng)劑在多種腫瘤中，如鼠纖維肉瘤(WEHI-S和WEHI-R)和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、子宮頸癌HELA和ME-180、胰腺癌Bxpc3和Ascpc1以及對(duì)人晶狀體上皮細(xì)胞都被證明改變?nèi)苊阁w膜通透性，降低溶酶體膜相關(guān)蛋白1/2表達(dá)水平，誘發(fā)細(xì)胞凋亡或自噬［20］。

σ-2激動(dòng)劑可能通過兩種途徑改變?nèi)苊阁w膜通透性:(1)其在短時(shí)間內(nèi)直接結(jié)合到溶酶體膜表面，導(dǎo)致反應(yīng)性的產(chǎn)物在大的溶酶體內(nèi)累積，而大的溶酶體更容易受到凋亡因素的影響而發(fā)生膜的通透化［15，20］。(2)激動(dòng)劑誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的大量 ROS 小分子，ROS可介導(dǎo)溶酶體通透，使溶酶體內(nèi)累積大量的鐵，自由態(tài)的鐵可以催化過氧化氫發(fā)生Fendon反應(yīng)生成羥基自由基，羥基自由基攻擊溶酶體膜，破壞其完整性，導(dǎo)致溶酶體膜崩解［10］。σ-2受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的溶酶體通透化顯示出一定的“分子篩效應(yīng)”，只有相對(duì)分子量小于一定閾值的分子才能從溶酶體中釋放出來，激動(dòng)劑誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞中溶酶體組織蛋白酶B、D、L以及LDH被證明釋放出來，其釋放呈劑量與時(shí)間依賴性［11，21］。同時(shí)溶酶體通透性的改變影響溶酶體V型ATP酶將細(xì)胞漿內(nèi)的質(zhì)子不斷泵入溶酶體以維持其內(nèi)部酸性環(huán)境(pH≤5)的正常狀態(tài)，導(dǎo)致胞質(zhì)酸化［22］。

激動(dòng)劑導(dǎo)致溶酶體通透化改變，改變?nèi)苊阁w和胞質(zhì)的酸性環(huán)境，同時(shí)釋放出來的各種溶酶體蛋白酶，影響了各種胞質(zhì)蛋白酶體(如鈣調(diào)蛋白、泛素化蛋白酶)和胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)的蛋白水解酶系統(tǒng)、泛素化蛋白降解系統(tǒng)以及鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)，這些酶可與其他前凋亡相關(guān)因子共同作用于線粒體，引起相應(yīng)的細(xì)胞毒性，促進(jìn)凋亡［23］。而 John R Hornick 等［19］在應(yīng)用溶酶體pH梯度阻滯劑CMA以及抗氧化劑預(yù)處理后再加入受體激動(dòng)劑，減弱了溶酶體膜溶酶體內(nèi)熒光標(biāo)記探針強(qiáng)度減弱，細(xì)胞凋亡被部分或完全抑制。

σ-2受體通過溶酶體通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡發(fā)現(xiàn)的意義在于，在經(jīng)典的死亡通路失活情況下(如P53，bcl-2等)仍能發(fā)揮作用，其介導(dǎo)溶酶體膜通透性改變和組織蛋白酶釋放入胞漿，這些活性酶的泄漏可誘導(dǎo)非依賴caspase的程序性細(xì)胞死亡，是腫瘤治療的新的途徑。

2.4 激動(dòng)劑與細(xì)胞自噬

C Zeng等［18］證明σ-2激動(dòng)劑在多種腫瘤中都被證明抑制mTOR信號(hào)通路，引起自噬標(biāo)記蛋白LC3-Ⅰ/Ⅱ表達(dá)水平升高以及自噬泡的形成，誘發(fā)自噬。mTOR作為一種自噬抑制因子，包括兩種不同蛋白復(fù)合體mTORC1和mTORC2，mTORC1的激活會(huì)導(dǎo)致S6K與真核細(xì)胞翻譯起始因子4EBP1的磷酸化，繼而激活細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮作用，mTORC2通過調(diào)節(jié) Akt激酶活性刺激和激活mTORC1。Ostenfeld MS等［15］研究證明 σ -2激動(dòng)劑抑制mTORC1蛋白復(fù)合體的形成，降低S6K和4EBP1的磷酸化程度，誘發(fā)自噬泡形成，且自噬泡的增多呈現(xiàn)出時(shí)間與劑量依賴性。正常情況下，自噬通過清除錯(cuò)誤折疊、突變或者損傷的蛋白質(zhì)及受損細(xì)胞器，避免有害自由基以及突變的發(fā)生、限制DNA損傷以維持基因組完整性維持細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。在腫瘤中，自噬在不同組織器官，以及相同組織器官腫瘤發(fā)展的不同階段，作用均不同，如在肝、胰、乳腺癌盡管癌變前自噬水平各不相同，但在癌變之后其自噬能力均減弱，且腫瘤發(fā)展的早期，自噬作為一種保護(hù)細(xì)胞手段促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，而晚期隨著營養(yǎng)的缺乏以及細(xì)胞供氧量的下降過度的自噬則抑制腫瘤進(jìn)展［25］。自噬體的外膜與異噬體外膜融合，形成兩型體，然后兩型體與溶酶體融合，內(nèi)容物被溶酶體降解，降解產(chǎn)物可被細(xì)胞代謝所重復(fù)利用，但過度自噬亦會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞非凋亡性死亡［26-27］。

σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)的細(xì)胞器的破壞可能是激發(fā)細(xì)胞自噬的主要原因，σ-2受體廣泛分布于溶酶體膜表面，其激動(dòng)劑改變?nèi)苊阁w膜通透性，使蛋白水解酶泄漏和質(zhì)子梯度發(fā)生變化，溶酶體酸性內(nèi)環(huán)境改變、功能異常，激發(fā)細(xì)胞通過自噬清除受損細(xì)胞器，因此溶酶體的功能障礙誘導(dǎo)自噬泡的形成是一種細(xì)胞保護(hù)性作用的結(jié)果［18］;另一方面溶酶體質(zhì)子梯度的變化，影響了溶酶體與自噬泡的結(jié)合，因此細(xì)胞通過提高自噬水平，增強(qiáng)自噬信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)更多自噬泡的形成，同時(shí)過多的自噬泡的形成又會(huì)誘導(dǎo)腫瘤非凋亡性的死亡［24］。Ostenfeld MS 等［15］通過應(yīng)用自噬抑制劑3-MA和敲出自噬必須基因Beclin1等藥理學(xué)和基因手段抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7，骨肉瘤細(xì)胞U2OS和小鼠纖維肉瘤細(xì)胞WEHI-S自噬發(fā)生，減少自噬泡的形成，使σ-2激動(dòng)劑在亞細(xì)胞毒性劑量的情況下便可以引起細(xì)胞程序性死亡。因此，σ-2激動(dòng)劑誘導(dǎo)自噬泡的形成在一定程度上作為一種保護(hù)細(xì)胞的機(jī)制存在，通過聯(lián)合抑制自噬類藥物可能是成為治療腫瘤的有效手段。

2.5 激動(dòng)劑與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡

Ca2+參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，σ-2受體增加神經(jīng)酰胺和降低細(xì)胞內(nèi)鞘磷脂表達(dá)，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道和激活PKC通路調(diào)節(jié)組胺釋放，干擾腫瘤細(xì)胞增殖［17］。在人神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-N-SH中，PB28被證明通過激活細(xì)胞內(nèi)作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的P-GP進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接參與阻斷通過 inositol 1，4，5-triphosphate受體以及ryanodine受體通路引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的泄漏［28］。CB-64D同樣也被證明通過兩種方式引起細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的增加:一種是來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)泄露在數(shù)秒內(nèi)引起的的短暫增加，另一種是通過線粒體引起胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平在數(shù)小時(shí)內(nèi)持續(xù)性上升。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的蓄積導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)ATP濃度以及代謝活性降低，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2.6 激動(dòng)劑與細(xì)胞周期蛋白表達(dá)

不同的σ-2激動(dòng)劑影響不同的cyclins(細(xì)胞周期蛋白)，其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并把腫瘤阻滯在不同細(xì)胞周期。激動(dòng)劑抑制細(xì)胞外有絲分裂信號(hào)通路(如Ras通路)或影響蛋白酶調(diào)節(jié)的cyclins水解過程，降低cyclinA，B1，D1，E2表達(dá)水平以及 RB和cyclin B1的磷酸化程度。因?yàn)椴煌腸yclin干擾不同的細(xì)胞周期，如cyclin D主要作用在G1期、cyclin E主要作用于G1-S、cyclin B主要作用于M期［29］，因此WC-26與SV119通過降低cyclin B1/E2表達(dá)把腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期至S期，RHM-138降低cyclin B1表達(dá)水平把有絲分裂阻滯在G1期至S期，siramesine降低cyclin B1表達(dá)水平，上述四種激動(dòng)劑均通過降低cyclin D1表達(dá)把有絲分裂阻斷在G1期［18］。PB28被認(rèn)為通過下調(diào)K+電壓門控通道在MCF7和MCF7/MDR細(xì)胞株中把細(xì)胞周期阻斷在G0-G1期［17］。cyclinB1磷酸化程度的降低也抑制了caspase-9磷酸化，從而激活caspase-9，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。

2.7 激動(dòng)劑與多藥耐藥

Azzarit A等［17］通過western blotitng與流式細(xì)胞儀檢測(cè)到PB28能夠逆轉(zhuǎn)P-GP調(diào)節(jié)的MCF-7/MDR多藥耐藥現(xiàn)象，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，影響MDR-1基因轉(zhuǎn)錄，降低P-GP表達(dá)水平，且能增加化療藥物阿霉素在細(xì)胞內(nèi)蓄積，增強(qiáng)doxorubicin在多藥耐藥腫瘤中的效力。除P-GP以外，σ-2激動(dòng)劑還被證明影響其他耐藥相關(guān)蛋白如:Akt激酶，bcl-2家族蛋白，葡糖合酶以及鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子等［4］。

3 小 結(jié)

σ-2受體干擾腫瘤增殖機(jī)制還需進(jìn)一步探討，尚需大量前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。雖然在多種腫瘤中其激動(dòng)劑被證明通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，但結(jié)腸癌中激動(dòng)劑誘導(dǎo)TLR-4表達(dá)水平升高，而TLR-4升高被證明會(huì)誘導(dǎo)抗凋亡受體B7-H1表達(dá)增高［30］。同時(shí)應(yīng)用激動(dòng)劑早期細(xì)胞保護(hù)性自噬泡的形成，這些說明σ-2受體的存在可能對(duì)腫瘤起到殺傷與促進(jìn)雙重作用，激動(dòng)劑是否會(huì)抑制腫瘤增殖可能與激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)，濃度和細(xì)胞類型有關(guān)。雖然σ-2的研究結(jié)果在一些方面存在分歧，甚至相悖，但其可能成為腫瘤診治的新靶點(diǎn)，有重要臨床指導(dǎo)意義。

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Research progress in the mechanisms of σ-2 receptor agonists inducing tumor cell death

XU Jiao-bang1，KONG Yang1，SUN De-guang1，WANG Li-ming1
(Department of General Surgery，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

［Abstract］As an unique class of membrane receptors，σ -2(Sigma-2)receptors are widely expressed in the organelle membranes and have been proven to be an important protein in the field of cancer biology.σ -2 receptors have been observed 10-fold higher density in proliferating tumor cells than normal cells，which indicate thatσ -2 receptor agonists are more capable of killing tumor cells via apoptotic and non-apoptotic mechanisms.σ -2 agonists can active caspase-3，a key proponent of mitochondria apoptosis pathway，while caspase inhibitor can not completely inhibit the cytotoxicity of σ -2 agonists.σ -2 agonists have been shown to stimulate rapid and transient Ca2+release from endoplasmic reticulum and active the PKC pathway，meanwhile，it can induce tumor cells generate a large amount of reactive oxygen species(ROS)and influence lysosome membrane permeablization，that would lead to a leakage of cathepsins to cytosol and disruption of the lysosomal PH gradient.This disruption is sufficient to active the autophagic signaling，and agonists-induced autophagosome accumulation servers a cytoprotective function at the early time，while excessive accumulation finally lead program cells death.Different agonists may induce cell death by disrupting different cyclins and impairing cell-cycle progression.This article reviews the mechanisms ofσ -2 agonists inducing tumor cells death and helps us further understand the functions ofσ -2 receptor in cancer.

［Key words］σ -2 receptors;neoplasms;apoptosis;lysosome membrane permeablization

G353.11

A

1671-7295(2013)02-0173-05

徐教邦，孔陽，孫德光，等.σ-2受體激動(dòng)劑抑制腫瘤細(xì)胞增殖分子機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35(2):173-177.

10.11724/jdmu.2013.02.20

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)項(xiàng)目(2006AA02A309)

徐教邦(1987-)，男，山東東營人，碩士研究生。E-mail:xujiaobang@126.com

王立明，教授。E-mail:wangbcc259@yahoo.com.cn

2012-12-07;

2013-03-08)