胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤研究進展

王洪斌，鄒利全，衛(wèi) 麗，房殿春

解放軍三二四醫(yī)院1.消化科;2.干部病房，重慶 400020;3.第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院消化科

1983年英國學(xué)者Isaacson和Wright首先提出黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的概念，系指發(fā)生于黏膜和腺體等組織，具有邊緣區(qū)B細胞分化和表型的低度惡性結(jié)外B細胞淋巴瘤，故又稱為MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。它是非何杰金淋巴瘤(non Hochkin lymphoma，NHL)的特殊亞型，屬惰性淋巴瘤，有向高度惡性的彌漫大B淋巴瘤轉(zhuǎn)化的可能。在眾多的發(fā)生部位中，胃腸道是MALT淋巴瘤的最常見部位，而其中發(fā)生于胃的MALT淋巴瘤占85%。

1 胃MALT淋巴瘤的發(fā)生機制

1.1 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)與胃MALT淋巴瘤 盡管健康個體的胃黏膜內(nèi)沒有形成結(jié)構(gòu)的淋巴組織，但現(xiàn)有的研究表明:H.pylori與胃MALT發(fā)生關(guān)系密切。流行病學(xué)表明，70% ～90%的胃MALT淋巴瘤患者存在H.pylori感染，且胃內(nèi)MALT淋巴瘤發(fā)生的部位多位于胃竇部，與H.pylori感染的部位一致，炎癥越重，淋巴濾泡也越多，在胃MALT發(fā)生部位的H.pylori感染率明顯增高;80%的早期胃MALT淋巴瘤在根除H.pylori后腫瘤可消退[1-2]。Kim等[3]的研究表明H.pylori為淋巴瘤發(fā)生、生長提供抗原刺激，進而誘使淋巴濾泡形成、B細胞浸潤，最終發(fā)展成為胃MALT淋巴瘤。胃MALT淋巴瘤發(fā)生在H.pylori持續(xù)感染所引起的炎癥性淋巴組織增殖的背景上，胃的原發(fā)性低度惡性淋巴瘤幾乎都是MALT淋巴瘤。

1.2 其他因素 雖然多數(shù)研究表明，H.pylori與胃MALT淋巴瘤的發(fā)病關(guān)系密切，但同時發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)H.pylori胃炎患者并沒有發(fā)生胃MALT瘤，且有的胃MALT瘤患者本身不存在 H.pylori感染，也有的胃MALT淋巴瘤的患者經(jīng)抗 H.pylori治療無效，說明H.pylori并非是導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤的唯一因素。故其他因素如環(huán)境因素、飲食因素、遺傳因素、免疫因素等諸多因素也可能參與了發(fā)病過程[4]。

2 胃MALT淋巴瘤的的病理

2.1 組織病理學(xué)特點 (1)瘤細胞類似淋巴濾泡中心細胞。呈B細胞性質(zhì)，主要分布于黏膜層，在淋巴濾泡的邊緣區(qū)彌漫增殖。(2)形成淋巴上皮病變。即親上皮現(xiàn)象，發(fā)生淋巴瘤時，瘤細胞亦廣泛浸潤于腺上皮組織之間，導(dǎo)致腺上皮嗜酸性變或破壞。(3)“歸巢”現(xiàn)象。即MALT的淋巴細胞進入血液循環(huán)后往往又回到上皮部位，而不進入非上皮組織中。這可能是MALT淋巴瘤往往局限于黏膜組織且持續(xù)相當(dāng)長時間不擴散的原因?？蓺w納為:局限化、惰性生長和“歸巢”等。

2.2 分子病理學(xué)特點

2.2.1 CagA 與 MALT 淋巴瘤:如前所述，H.pylori為淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了抗原刺激，H.pylori可分泌一種細胞毒素相關(guān)蛋白CagA，后者可通過磷酸化[5]及非磷酸化[6]相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑影響宿主細胞基因表達，干擾細胞的正常分裂、增殖功能，最終導(dǎo)致MALT淋巴瘤的發(fā)生。

2.2.2 染色體轉(zhuǎn)位與NF-κB:繼發(fā)于炎癥的DNA損傷可產(chǎn)生遺傳變異。研究表明存在多種染色體易位，目前研究較多的是 t(11，18)(q21，q21)轉(zhuǎn)位[7]、t(1，14)(q22，q32)[8]轉(zhuǎn)位、t(14，18)(q32，q21)[9]轉(zhuǎn)位和3號染色體三體現(xiàn)象。這3種染色體轉(zhuǎn)位均通過激活NF-κB通路起作用。NF-κB是一種在免疫、炎癥和凋亡中有重要作用的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、生存和進展。上述繼發(fā)的遺傳變異最終使胃MALT淋巴瘤發(fā)展成為非抗原依賴，表現(xiàn)為失去對抗原的依賴而呈自主性生長，這可部分解釋為何在早期MALT淋巴瘤根除 H.pylori治療有效，而對于后期MALT淋巴瘤根除H.pylori療效不確切。

2.2.3 MicroRNA-200 與 MALT 淋巴瘤:如有研究表明:MicroRNA-200家族可通過細胞周期蛋白E2途徑發(fā)揮調(diào)控細胞生長及凋亡的作用，進而參與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展[10]。

3 胃MALT淋巴瘤的的診斷

診斷原發(fā)性胃MALT淋巴瘤需符合Dawson標(biāo)準(zhǔn)[11]:(1)全身無病理性淺表淋巴結(jié)腫大;(2)無肝脾大;(3)外周血白細胞及中性粒細胞分類正常;(4)胸部X線片證實無縱隔淋巴結(jié)腫大;(5)手術(shù)時證實病變局限于胃腸及引流區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他包塊。因胃MALT淋巴瘤在臨床上無特異消化道癥狀，其臨床表現(xiàn)如胃部不適、惡心、嘔吐和體質(zhì)量下降等，在病灶上酷似胃癌或胃潰瘍，特別是與未分化小細胞胃癌鑒別困難，故其確診存在一定的困難，需綜合胃鏡(超聲內(nèi)鏡)、腹部CT、組織病理學(xué)等明確診斷。在胃鏡活檢時宜深取材、利用圈套器活檢甚至應(yīng)用內(nèi)鏡下黏膜下切除術(shù)(endoscopic membrane resection，EMR)作大塊黏膜活檢，并重復(fù)取材，才有可能提高早期診斷的陽性率，超聲內(nèi)鏡可了解病變浸潤深度，在判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、進行淋巴瘤分期上具有指導(dǎo)意義。

4 胃MALT淋巴瘤的的治療

4.1 抗 H.pylori治療 由于 H.pylori在胃 MALT淋巴瘤發(fā)病學(xué)上的重要地位，治療上需要應(yīng)用根除H.pylori治療。第二屆亞太H.pylori感染會議上形成的共識[12]上提出，明確規(guī)定有低度惡性胃MALT淋巴瘤患者需行H.pylori根除治療。在根除H.pylori治療后推薦在超聲內(nèi)鏡下進行多部位活檢，每年復(fù)查至少2次，共2年，這種隨訪是必須和重要的[13]，因為它可判斷患者是否有H.pylori再感染或復(fù)發(fā)，可有效防止MALT淋巴瘤復(fù)發(fā)。

4.2 手術(shù)治療 雖然胃大部切除術(shù)會降低患者生活質(zhì)量，但對于只有胃內(nèi)局部轉(zhuǎn)移或病變局限于胃的MALT淋巴瘤而言，手術(shù)切除的治愈率更高，5年生存率更長。

4.3 化療與放療 對于不能手術(shù)切除的STAGEⅡ2期以上的進展期患者，由于MALT淋巴瘤對放化療較敏感，因此聯(lián)合化療往往是最佳選擇。

總之，采取抗H.pylori治療，還是手術(shù)或放化療治療胃MALT淋巴瘤，取決于MALT淋巴瘤的惡性程度、浸潤深度及有無淋巴結(jié)或其他器官的浸潤。

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