幽門螺桿菌感染與肝膽疾病研究進展

沈 潔，梅 璐，馮常煒

1.漯河市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 漯河 462000;2.鄭州大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)首先由巴里·馬歇爾(Barry J.Marshall)和羅賓·沃倫(J.Robin Warren)發(fā)現(xiàn)，目前有大量文獻表明幽門螺桿菌在胃潰瘍及胃癌發(fā)病中起重要作用。近年來越來越多的臨床及實驗資料表明，H.pylori感染還參與許多胃腸外疾病如慢性心血管疾病，肝臟及膽道疾病和大腸癌等的發(fā)生、發(fā)展過程，H.pylorii感染與胃腸外疾病關系引起了廣泛的關注。但其在肝膽相關疾病中的作用機理尚未完全清楚?，F(xiàn)結合文獻將H.pylorii感染與肝膽相關疾病的研究進展作一概述。

1 酒精性肝病

乙醇主要在肝細胞中被乙醇脫氫酶(ADH)分解代謝，除此之外，微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(MEOS)以及過氧化氫酶都參與了酒精的分解代謝。而在胃黏膜細胞內(nèi)的胃乙醇脫氫同工酶大約能分解10%的酒精。幽門螺桿菌能使胃內(nèi)乙醇脫氫同工酶減少，因此增加了在肝細胞作用的酒精數(shù)量，從而增加了酒精對肝臟的損害[1]。但是應該指出，在治療上消化道癥狀中使用的西米替丁以及雷尼替丁則會抑制肝臟和胃黏膜的乙醇脫氫酶活性。

2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。而脂質(zhì)代謝紊亂所導致的肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過度蓄積，是NAFLD形成的必備條件。有研究表明H.pylori感染可引起脂質(zhì)代謝異常。

Kucukazman等[2]研究發(fā)現(xiàn) H.pylori感染的患者TC和LDL水平較非感染者升高，H.pylori感染與TC和 LDL 成正相關。Laurila等[3]研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染患者的TG、TC水平均較正常對照組明顯升高，而HDL-C與TC比值較正常對照組顯著降低，兩者均有統(tǒng)計學意義。H.pylori感染除了引起血漿HDL-C水平明顯下降外，還造成了脂蛋白(a)的水平明顯升高。且這種升高并非由載脂蛋白A的同質(zhì)異形體升高所致[4]。徐暉[5]通過對我國 H.pylori感染的 NAFLD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染者患NAFLD危險度較非感染者為4.68倍。同時還發(fā)現(xiàn)隨脂肪變程度加重，H.pylori感染的頻率升高(P＜0.01)。說明肝組織脂肪變程度輕重與H.pylori感染也有一定關系;并通過對NAFLD組中H.pylori感染組與非感染組間生化水平的比較，得出H.pylori感染組比非H.pylori感染組血清BMI、TG、LDL、TC水平明顯升高，HDL明顯下降，提示H.pylori感染可能與肥胖，高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥的發(fā)生有關。

3 慢性肝病

自身免疫性肝病是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病，主要包括:自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBS)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征，常同時合并肝外免疫性疾病。Nilsson等[6]通過DNA原位雜交以及部分DNA測序的方法對肝臟組織中的幽門螺桿菌進行研究。使用特異引物對PBC和PSC[7]為對象進行PCR后，選擇20個螺桿菌陽性患者進行兩獨立PCR分析，結果顯示其中9例螺桿菌菌株的16SrRNA和26kDa的表面蛋白與幽門螺桿菌具有高度同源性，這說明它們是同一物種。同時在很多PBC患者的肝臟活檢標本中也發(fā)現(xiàn)了大量的幽門螺桿菌的遺傳物質(zhì)[8]。但是通過該實驗得出的陽性結果仍不能得出螺桿菌在PBC和PSC疾病發(fā)病中的作用，但是他們卻證明螺桿菌在一定程度上改變了免疫應答過程。Konturek等[9]發(fā)現(xiàn)慢性乙肝和丙肝及肝硬化患者中幽門螺桿菌陽性率分別為57%、68%、83%，而在對照組中陽性率為 50%。Stalke等[10]證實慢性肝病患者幽門螺桿菌血清抗體陽性率約為70%，他們使用免疫組化以及分子生物學方法對胃黏膜以及肝臟活組織中幽門螺桿菌抗原及遺傳物質(zhì)進行研究，其中157例中胃黏膜及肝臟組織中都發(fā)現(xiàn)了高表達的幽門螺桿菌。

4 膽石癥

膽汁與膽固醇的飽和結晶是形成膽結石最主要的病因，然而結晶形成需要糖蛋白、磷脂酶C、免疫球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等物質(zhì)參與。Offner等[11]通過研究證實膽石癥患者的膽汁中約有130 kD的活性氨基肽酶，此酶能促進膽固醇結晶形成，約90%以上的H.pylori具有此相似酶。H.pylori通過膽汁的路徑目前尚未完全清楚，可能是從十二指腸經(jīng)Oddi’s括約肌進入，或穿透黏膜直接進入肝門靜脈和淋巴管。在動物實驗中也證實，細菌抗原進入組織循環(huán)后能產(chǎn)生抗體，細菌被肝臟吸收并通過分泌作用也可能進入膽汁。肝內(nèi)膽管結石在東亞國家發(fā)病率較高，Monstein等[12]在膽結石中發(fā)現(xiàn)細菌殘留物質(zhì)，約50%與H.pylori具有同源性，同時發(fā)現(xiàn)與H.pylori相同的遺傳物質(zhì)，而對照組中卻未發(fā)現(xiàn)。然而Harada等[13]在膽管上皮細胞中未發(fā)現(xiàn)H.pylori遺傳物質(zhì)。Figura等[14]在膽囊膽汁檢測到了H.pylori特異性抗體和細菌抗原及基因產(chǎn)物，認為H.pylori是膽囊結石形成的危險因素。而 Fox等[15]對膽囊癌患者標本經(jīng)特異性的16S rRNA螺桿菌檢測和基因序列測定為其他耐膽汁的螺桿菌，提出了其他螺桿菌與膽囊結石、膽囊癌是否有關的問題。

5 原發(fā)性肝癌

肝炎病毒(HBV、HCV)的感染可致肝炎、肝硬化，進一步發(fā)展為原發(fā)性肝癌。Fox等[16]通過沙鼠動物實驗發(fā)現(xiàn)了一種新的螺桿菌屬細菌，即肝螺桿菌(Hh)，它可引起某些品系的小鼠發(fā)生慢性活動性肝炎，導致敏感小鼠肝癌;并提出螺桿菌屬細菌感染與慢性肝炎、肝癌有關的可能機制。Avenaud等[17]發(fā)現(xiàn)，Hh的16S rRNA與H.pylori有非常高的同源性(99%以上)。我國肝癌的病因主要為乙肝病毒HBV和丙肝病毒HCV感染，除黃曲霉素、化學致癌物、寄生蟲感染等因素外，約10%的肝癌患者發(fā)病原因不明。我國Zhang等[18]利用蛋白質(zhì)組織學對 H.pylori作用的肝癌細胞株進行研究，發(fā)現(xiàn)有7個表達上調(diào)和5個表達下調(diào)的蛋白質(zhì)點，但對其蛋白質(zhì)改變在H.pylori導致肝細胞病理變化中的作用尚不清楚。最近，范學工等對經(jīng)口接種感染H.pylori的肝癌小鼠進行研究，檢測小鼠肝組織癌基因細胞周期蛋白CyclinD1和PCNA mRNA及蛋白表達變化，發(fā)現(xiàn)CyclinD1和PCNA明顯上升。由于Cy2clin D1和PCNA基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，因此認為，H.pylori在肝癌的發(fā)展中可能起一定作用。

6 肝性腦病

幽門螺桿菌的細菌表面以及胞質(zhì)中含有高濃度的尿素酶，這種酶可以在胃腸分泌物的環(huán)境中分解尿素，合成氨和碳酸氫鹽，而氨則導致了肝性腦病的發(fā)生。門靜脈中氨的濃度是外周血的5～10倍，更多的銨離子是由肝臟生成的氨基酸和蛋白質(zhì)所產(chǎn)生。但是產(chǎn)生的銨離子隨即在尿素循環(huán)中解毒，同時大量銨離子在肌肉活動中被利用，小部分在腎臟里催化酶的作用下合成谷氨酰胺。在低鉀血癥以及堿中毒的患者中有大量的氨氣產(chǎn)生。Suto等[19]通過喂食缺乏膽堿食物造模肝硬化沙鼠模型發(fā)現(xiàn)，感染幽門螺桿菌后的肝硬化沙鼠外周及門靜脈血液中氨的濃度有顯著升高，提出H.pylori感染可能是導致肝性腦病的致病因素之一。但是，這一觀點與幽門螺桿菌在肝性腦病中的作用所進行的臨床觀察是相互矛盾的，所以也有學者對他們的理論進行反駁。也有很多文獻報道，根除幽門螺桿菌可以有利于肝性腦病的病情，但是這一觀點并沒有得到大多學者的支持。在根除幽門螺桿菌的過程中使用的抗生素同時抑制腸道細菌生長，而后者是產(chǎn)生氨氣的主要來源。所以，根除幽門螺桿菌對于肝性腦病的控制是否有明確的意義仍然難以判斷。肝硬化不能作為根除幽門螺桿菌的指證。因此，在根治過程中應該遵從“避免傷害”的原則，注意肝毒性藥物(如四環(huán)素類)的使用。

綜上所述，H.pylori感染不僅在胃腸道疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，對一些胃腸外疾病，特別是肝膽疾病的進展也有協(xié)同作用，在一定程度上它可以誘發(fā)或加重該疾病，而根除H.pylori治療可以使相關疾病的癥狀得到緩解。H.pylori感染與肝膽疾病關系還有許多，它們之間相互的作用機制仍是當代研究的熱點與難點，有待于進一步深入探討。

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