高齡胃腸腫瘤患者術(shù)中腹腔區(qū)域性緩釋化療臨床觀察

杜海鵬，戚峰

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科，天津300052）

胃腸惡性腫瘤的治療通常采用外科手術(shù)和術(shù)后輔助放化療為主的綜合治療。術(shù)后輔助化療可以提高3～5年生存率，但是，老年患者常合并循環(huán)、呼吸系統(tǒng)等疾病，難以實(shí)施而無法從中受益，因而術(shù)后5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍居高不下，維持在30%～50%[1]。有學(xué)者提出術(shù)中腹腔化療可以提高腫瘤患者生存率[2]，并有學(xué)者研究腹腔區(qū)域性緩釋化療在大腸癌患者術(shù)后安全有效[3]。我院自2006年12月開展術(shù)中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶進(jìn)行早期區(qū)域性化療，取得一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組56例均為Ⅱ、Ⅲ期胃腸惡性腫瘤患者，家屬均拒絕術(shù)后輔助化療?；颊甙醋栽阜殖芍委熃M（術(shù)中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶）和對照組。治療組36例，男21例，女15例；年齡70～82歲（中位年齡75歲）；其中胃癌8例，結(jié)腸癌18例，直腸癌10例。對照組20例，男13例，女7例，年齡70～81歲(中位年齡74歲)；其中胃癌4例，結(jié)腸癌10例，直腸癌6例。兩組患者均合并基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕歉哐獕骸⑿募∪毖?、慢性氣管炎、糖尿病等），其中合并兩種疾病分別為20例和10例；3種疾病分別為10例和5例。兩組患者腫瘤部位組成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.052，P<0.05）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 胃癌采取D2術(shù)式，結(jié)腸癌行標(biāo)準(zhǔn)結(jié)腸癌根治術(shù)，直腸癌行TME手術(shù)，均進(jìn)行R0手術(shù)。

1.2.2 區(qū)域性化療方法 治療組在手術(shù)結(jié)束關(guān)腹前將緩釋氟尿嘧啶植入劑（商品名：中人氟安，先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）均勻植入瘤床、腫瘤病灶區(qū)域和相應(yīng)淋巴回流區(qū)域（可疑亞臨床腫瘤病灶區(qū)域），根據(jù)藥品說明（0.2～0.5g/m2）結(jié)合患者體表面積計(jì)算得出總劑量為600～800mg；每一植藥點(diǎn)劑量最多不超過150mg；植入的藥物距吻合口距離≥3cm。

1.2.3 觀察指標(biāo) 近期指標(biāo)：術(shù)后3d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，觀察術(shù)后第2天腹腔引流量、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、出現(xiàn)并發(fā)癥（有無傷口液化和感染、吻合口漏、腹膜炎、腸梗阻等）及1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況（轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)包括吻合口復(fù)發(fā)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜種植、肝轉(zhuǎn)移等）。遠(yuǎn)期療效：以總體生存率及無病生存率作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，超聲、內(nèi)鏡、CT作為局部復(fù)發(fā)的檢查手段。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，Kaplan-Meier方法計(jì)算總體生存率及無病生存率并采用Log Rank法檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的療效 兩組病人術(shù)后第2天腹腔引流量、并發(fā)癥發(fā)生率及腸功能恢復(fù)時(shí)間無顯著差異（P＞0.05）。轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況，治療組2例（肝轉(zhuǎn)移1例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例）；對照組6例（肝轉(zhuǎn)移2例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例、腹膜轉(zhuǎn)移1例），兩組間轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。治療組與對照組總體生存率比較（χ2=4.746，P＜0.05）及無病生存率（χ2=4.041，P＜0.05）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1和圖2。

表1 兩組局部復(fù)發(fā)率、安全性比較Tab 1 The comparison of local recurrence and safety between the two groups

圖1 兩組總體生存率比較Fig1 The comparison of overall survival between the two groups

圖2 兩組無病生存率比較Fig2 Thecomparison of disease-freesurvivalbetweenthetwogroups

2.2 腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的毒副作用 兩組的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在手術(shù)前后及組間均無差異（P＞0.05），兩組術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)前相比均有顯著升高（P＜0.05），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組未出現(xiàn)骨髓抑制，兩組手術(shù)后肝腎功能變化與手術(shù)前相比均有差異（P＜0.05）。詳見表2、3。

表2 兩組血常規(guī)、肝腎功能差別比較Tab 2 The comparison of blood routine,liver/kidney function difference between the two groups

表3 各組治療前后血常規(guī)、肝腎功能變化比較Tab 3 The comparison of the blood routine,liver and kidney function of the two groups before and after treatment

3 討論

Fisher的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶切除24h內(nèi)殘留的癌細(xì)胞就會(huì)發(fā)生動(dòng)力學(xué)的改變，大量的G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，1周后即可增長為肉眼可見的病灶，所以原發(fā)病灶切除術(shù)后7d內(nèi)殘留癌細(xì)胞對腹腔內(nèi)化療最敏感，是進(jìn)行化療的理想時(shí)間[4]，術(shù)中腫瘤細(xì)胞的脫落種植和微小殘留是局部復(fù)發(fā)的兩大重要因素[1]。因此術(shù)后即開始化療能取得較好治療效果。

高齡患者由于基礎(chǔ)疾病多以及手術(shù)后恢復(fù)慢，術(shù)后很難接受或完成規(guī)范化的化療，更別說術(shù)后早期進(jìn)行化療，無法從化療中受益，在很大程度上影響胃癌和大腸癌的療效。術(shù)后輔助化療在延長胃腸道癌患者生存期的同時(shí)，對患者生存質(zhì)量有雙重作用。一方面通過治療使生存期延長，另一方面由于老年人本身存在著免疫功能和生理功能下降，常常因化療而使生活質(zhì)量降低，故采用合理的化療方式，提高患者生存質(zhì)量，對高齡患者顯得尤為重要[5]。

杜衛(wèi)東等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高齡病人術(shù)后常規(guī)靜脈化療后，病人CD4+/CD8+和NK細(xì)胞等細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)明顯下降，而實(shí)施腹腔化療后的病人，上述細(xì)胞免疫指標(biāo)無明顯變化。故認(rèn)為采用腹腔化療方式對高齡惡性腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能影響較小，有利于病人免疫功能的及時(shí)恢復(fù)。

腹腔化療是預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的首選措施，但腹腔內(nèi)化療的療效有一定的局限性，主要原因是化療藥物的水溶劑在腹腔內(nèi)的作用時(shí)間一般僅為6～ 8h，其次化療藥物從表面滲透入腫瘤的深度亦有限，化療效果就會(huì)受到很大影響[7]，只能對部分腹腔游離的癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅，無法進(jìn)一步殺滅區(qū)域淋巴結(jié)、腹膜及其他可能的亞臨床轉(zhuǎn)移灶[2]。近來，一種新型的植入用緩釋氟尿嘧啶制劑得到重視，其優(yōu)點(diǎn)在于：（1）釋藥期長達(dá)240h，作用持久。（2）經(jīng)靶位植入后，局部組織濃度高，藥物濃度對作用時(shí)間之積分AUC是外周血的數(shù)十到近千倍，故可大大提高療效，減輕全身不良反應(yīng)。（3）一次性完成植入，操作簡單，病人易于接受。（4）組織內(nèi)擴(kuò)散能力強(qiáng)，擴(kuò)散半徑達(dá)3～6cm，提高了藥物的接觸面積。（5）腹腔相關(guān)并發(fā)癥少，安全性好。5-氟尿嘧啶緩釋劑是固體緩釋植入劑，術(shù)中即時(shí)植入5-氟尿嘧啶緩釋劑可行區(qū)域性緩釋化療，殺滅微轉(zhuǎn)移灶，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其在消化道腫瘤治療中廣泛應(yīng)用[8]。在胃癌中魏國等[9]及在直腸癌中張?zhí)琢值萚10]報(bào)道術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)率均顯著低于對照組。利仕文等[11]報(bào)道胃腸道腫瘤術(shù)中植入氟尿嘧啶緩釋劑化療的2、3年生存率治療組顯著高于對照組。

本研究對36例高齡胃腸癌患者實(shí)施了早期腹腔區(qū)域化療，術(shù)中將600～800mg緩釋氟尿嘧啶均勻植入瘤床、腫瘤病灶區(qū)域和相應(yīng)淋巴回流區(qū)域。本研究在術(shù)后引流量、腸蠕動(dòng)時(shí)間、并發(fā)癥及紅細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐比較上，結(jié)果顯示兩組病人手術(shù)后毒副反應(yīng)及安全性指標(biāo)無明顯差別，表示高齡病人使用緩釋氟尿嘧啶制劑是安全的，具有良好的耐受性，并沒有增加老年病人的毒副反應(yīng)；同時(shí)使用緩釋氟尿嘧啶制劑的病人近期局部復(fù)發(fā)率明顯低于不使用者，且在總體生存率及無病生存率比較上治療組高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)上述文獻(xiàn)的觀點(diǎn)，表明在患者不采取輔助化療的前提下術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶制劑是預(yù)防高齡胃癌和大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及提高總體生存率及無病生存率的有效途徑，且不增加患者毒副反應(yīng)，耐受性好，可以在臨床推廣。但是由于本組病例較少，病例較分散，術(shù)后隨訪時(shí)間不夠長，對于患者的有效性還有待進(jìn)一步地臨床觀察。

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