解偶聯(lián)蛋白—2與神經(jīng)管畸形的相關(guān)性

周林 李佩珍

[摘要]解偶聯(lián)蛋白2（uncouplingprotein2，UCP2）是位于線粒體內(nèi)膜上的陽離子載體蛋白。它可以使氧化磷酸化解偶聯(lián)，主要參與能量代謝和脂代謝調(diào)節(jié)，減少自由基的產(chǎn)生，與糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系。國內(nèi)外有研究顯示：UCP2基因3′非編碼區(qū)45bp堿基的缺失或插入是神經(jīng)管畸形（NTDs）發(fā)生的一個獨立危險因素。肥胖和糖尿病的婦女有增加神經(jīng)管畸形的風(fēng)險，因為其代謝胚胎的環(huán)境不同。進一步探討UCP2在NTDs中的作用對于NTDs的防治具有一定意義。

[關(guān)鍵詞]解偶聯(lián)蛋白2；神經(jīng)管畸形；基因多態(tài)性；相關(guān)性

[中圖分類號]R722.1 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-4721（2012）12（a）-0021-03

神經(jīng)管畸形（neuraltubedefects，NTDs）是指以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主要發(fā)病部位的一類先天性的出生缺陷疾病，包括無腦、露腦、腦脊膜膨出、顱脊柱裂和脊柱裂，是造成孕婦流產(chǎn)、嬰兒死亡和終生殘疾的主要原因，也是全世界一個重要的公共衛(wèi)生問題，而關(guān)于神經(jīng)管畸形的病因還未完全闡明。影響神經(jīng)管畸形的因素較多，且多種因素間的交互作用復(fù)雜。解偶聯(lián)蛋白2（uncouplingprotein-2，UCP2）由于在NTDs發(fā)病中的作用及可能作為NTDs預(yù)防的潛在治療靶點而日益受到學(xué)者的重視?，F(xiàn)就UCP2與NTDs的關(guān)系做一綜述。

1UCP2概述

UCP2是位于線粒體內(nèi)膜上的陽離子載體蛋白，編碼于核基因組。它可以消除質(zhì)子電化學(xué)梯度使氧化磷酸化解偶聯(lián)，主要有能量代謝和脂代謝以及對線粒體膜電位（DeltaPsim）的調(diào)節(jié)等作用，通過ATP合成的調(diào)控抑制胰島素的胞吐作用減少胰島素的分泌和自由基產(chǎn)生，在許多疾病和組織細胞中有著不同的生理功能，其組織分布廣泛，尤其在脂肪組織中表達較高。除了調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動之外，UCP2還參與限制活性氧的形成，保存鈣穩(wěn)態(tài)，并最終抑制細胞的損害。最近的證據(jù)表明，UCP2基因3′非編碼區(qū)45bp堿基的缺失或插入是NTDs發(fā)生的一個獨立危險因素[1-2]。增加UCP2的表達和活性與中風(fēng)和創(chuàng)傷后神經(jīng)細胞的生存密切相關(guān)。

2UCP2基因結(jié)構(gòu)與分布

UCP2基因是在1997年被FleuryC[3]等發(fā)現(xiàn)并定位于人類11號染色體上，全長8.4kb，組成于8個外顯子和7個內(nèi)含子跨越8kb和6.3kb長的區(qū)域，編碼氨基酸308個，分子量約為33000。不翻譯兩個5'端的外顯子，其他6個外顯子均編碼UCP2的跨膜單位。有3個序列和結(jié)構(gòu)類似的功能區(qū)，且信號結(jié)構(gòu)為線粒體能量轉(zhuǎn)移蛋白，形成兩個跨膜螺旋定位于細胞質(zhì)N末端和C末端具有細胞液定向的環(huán)連接，相似于其他線粒體陰離子攜帶家族。UCP2基因在脂肪、免疫相關(guān)組織以及胰島中均有分布，無組織特異性。具有特殊標記結(jié)構(gòu)的UCP2基因可能參與跨膜轉(zhuǎn)運和脂肪酸陰離子結(jié)合[4]。有通過特異性低的通道和對基質(zhì)特異載體的利用兩種轉(zhuǎn)運方式[5]。

3UCP2與NTDs的關(guān)系

神經(jīng)管畸形是導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、嬰兒死亡和終身殘疾的主要原因之一，影響NTDs的病因涉及遺傳和環(huán)境因素，且多種因素間的交互作用復(fù)雜。到目前為止，各國對NTDs的研究已經(jīng)取得了很大的流行病學(xué)進展。除葉酸攝入不足和營養(yǎng)素等缺乏之外，孕前肥胖是NTDs的又一重要環(huán)境危險因素[6-8]。然而，很少有已知的基因變異被確定為增加婦女肥胖的風(fēng)險。肥胖體質(zhì)、糖尿病、脂代謝與UCP2基因的多態(tài)性有密切的關(guān)系[9]。引發(fā)非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥基因方面主要體現(xiàn)在解偶聯(lián)蛋白基因的突變和多態(tài)性，其對代謝的影響主要是通過有效線粒體能量偶聯(lián)[10]。因此，UCP2基因可能是2型糖尿病的候選基因之一[11]。UCP2基因多位點聯(lián)合變異可以提高與肥胖、糖尿病的聯(lián)系[12]。由于糖尿病屬全身性代謝疾病，且糖尿病孕婦造成子代神經(jīng)管畸形的患病率很高，因此，糖尿病是NTDs的重要危險因素[13]。UCP2與能量代謝、肥胖及糖尿病的相關(guān)性啟示研究者們開始關(guān)注UCP2與NTDs的關(guān)系。有研究顯示，肥胖和糖尿病的婦女有增加NTDs的風(fēng)險，因為其不同的代謝胚胎的環(huán)境[14]。ParriW等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病引起的自由基的代謝異常、氧化應(yīng)激和肌醇代謝通路的交互作用也是導(dǎo)致后代NTDs的一個重要原因[15]。與葉酸相關(guān)的幾個基因已經(jīng)被確定為NTDs的危險因素，UCP2是一個有吸引力的候選基因增加NTDs易感性，因為它可能成為連接肥胖以及能量代謝、2型糖尿病和調(diào)節(jié)活性氧的關(guān)鍵基因。實驗研究也表明了糖尿病胚胎毒性的指標通過活性氧的減少而降低，氧自由基通過不同的機制作用于胚胎[16]。然而，在患糖尿病鼠的畸形胚胎中已得到證實，氧自由基增加能改變轉(zhuǎn)錄因子的能力調(diào)節(jié)使其氧化還原狀態(tài)被轉(zhuǎn)變?；钚匝跤捎诮馀悸?lián)蛋白的變異而產(chǎn)生，使得轉(zhuǎn)錄因子的表達受到影響，進而導(dǎo)致了神經(jīng)管發(fā)育的調(diào)節(jié)受到影響[10]。由于UCP2的變異能夠影響能量代謝、體重調(diào)節(jié)和避免活性氧的產(chǎn)生引發(fā)肥胖和糖尿病，進而有可能成為導(dǎo)致NTDs的危險因素。

4UCP2基因多態(tài)性與NTDs

神經(jīng)管畸形是在早期的胚胎發(fā)育中，由于遺傳傾向和一些致畸因素的影響，導(dǎo)致神經(jīng)管閉合不全而產(chǎn)生的一組出生缺陷。國外有文獻報道，出生缺陷與母親患糖尿病有關(guān)[17-19]。HubinontC等從懷孕中期的孕婦子宮中取無腦畸形胎兒的血樣對胰島素進行檢測，認為高胰島素血癥可能是發(fā)生無腦兒的原因[17]。HendricksKA等[20]的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥是NTDs的一個極強的危險因素。FriedrichMJ等[21]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病孕婦分娩先天性出生缺陷嬰兒是正常的孕婦的2～5倍。FineEL等[19]進一步分析了其原因，認為糖尿病孕婦分娩先天性畸形嬰兒是因為胚胎中葡萄糖升高的結(jié)果引起胚胎中基因表達紊亂。2型糖尿病發(fā)病的主要機制是胰島素抵抗和胰島B細胞功能損害，其主要的環(huán)境因素是肥胖，而胰島素抵抗和胰島B細胞功能損害、肥胖均先發(fā)生于2型糖尿病，所以2型糖尿病的發(fā)病與影響這三方面的因素有關(guān)。且UCP2是2型糖尿病的候選基因之一，肥胖和糖尿病的婦女有增加NTDs的風(fēng)險。在UCP2基因中有幾種基因變異，其中就包括3′端非翻譯區(qū)（3′UTRD/I）缺失與插入一段45bp的堿基和A55位點位于第4外顯子的Ala替代Val（A55V）以及啟動子區(qū)域-866位點G/A的多態(tài)性。國內(nèi)外有研究表明UCP2基因3′UTRD/I多態(tài)性是神經(jīng)管畸形潛在的危險因素，A55V多態(tài)性未見與神經(jīng)管畸形有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[1-2]。而美國德克薩斯州VolcikKA等[22]關(guān)于UCP2多態(tài)性和神經(jīng)管畸形關(guān)系的研究結(jié)果顯示，3′非編碼區(qū)堿基的缺失和插入和A55基因多態(tài)性與NTDs之間均存在著統(tǒng)計學(xué)的關(guān)聯(lián)，但在愛爾蘭人群的UCP2基因的研究中卻未發(fā)現(xiàn)這兩個多態(tài)位點與NTDs有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。國內(nèi)外研究的結(jié)果不一致的原因可能是不同種族和人群之間、不同的遺傳和和環(huán)境因素之間，UCP2基因多態(tài)頻率分布差異所致?；蛘呤菢颖纠龜?shù)不足和人群的選擇不具代表性以及腫瘤發(fā)生的病因?qū)W中交互作用不同，病例的納入標準和偏倚的控制等。

總之，UCP2基因型的變異可能導(dǎo)致代謝的改變，從而使氧自由基在神經(jīng)胚中的表達受到影響，由此可增加NTDs的發(fā)病風(fēng)險[23]。因為肥胖和糖尿病的婦女有增加NTDs的風(fēng)險，而基因UCP2是2型糖尿病的候選基因之一，因此可能也是NTDs的易感基因型。但目前國內(nèi)外UCP2多態(tài)性與神經(jīng)管畸形的關(guān)系研究結(jié)果尚不一致。

綜上所述，具有調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素分泌功能的UCP2可能是將2型糖尿病和NTDs相聯(lián)系的關(guān)鍵基因，胰島素抵抗和B細胞的功能損害是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，多種基因和環(huán)境因素的作用導(dǎo)致了2型糖尿病的發(fā)生。多項研究已表明UCP2基因與肥胖和2型糖尿病以及NTDs有關(guān)。由于UCP2基因型的改變導(dǎo)致代謝的改變影響了氧自由基在神經(jīng)胚中的表達，從而使NTDs的危險性增加。NTDs是遺傳和環(huán)境等多種因素所致，且多種因素間的交互作用復(fù)雜，其具體機制目前還不是很清楚，基因和基因之間以及基因與環(huán)境之間都存在著交互作用。如果能夠通過對可能與NTDs相關(guān)基因的研究，發(fā)現(xiàn)其單核苷酸多態(tài)位點。廣泛尋找神經(jīng)管畸形與肥胖、糖尿病的其他相關(guān)基因的關(guān)系，特別注意多種基因的聯(lián)合作用，再結(jié)合環(huán)境因素在大規(guī)模的人群中進行跟蹤調(diào)查研究，為闡述神經(jīng)管畸形的病因和機制，揭示神經(jīng)管畸形的遺傳基礎(chǔ)和防治具有重要意義。

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（收稿日期：2012-08-16 本文編輯：陳 ?。?/p>