PPAR與糖尿病脂代謝的相關性

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(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院東區(qū)產(chǎn)科，山東 青島 266003)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)具有多種生物學功能，如促進脂肪細胞分化和脂肪生成、增強機體對胰島素的敏感性、參與體內(nèi)糖平衡的調(diào)節(jié)等，在糖尿病脂代謝研究中占據(jù)重要地位。2001年MCGARRY將2型糖尿病命名為糖脂病，認識到糖、脂質(zhì)代謝異常對胰島素抵抗(IR)有促進作用。妊娠期糖尿病(GDM)是糖尿病的一種特殊類型,近年來其發(fā)病率有所上升[1]。研究顯示，由于孕期體內(nèi)受多種激素調(diào)控，GDM孕婦較正常孕婦血清高密度脂蛋白(HDL)水平降低，低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)水平升高，表明GDM孕婦可能存在著“脂代謝紊亂”這一心腦血管疾病危險因素[2]。盡管GDM孕婦分娩后血糖可恢復正常，但GDM婦女是產(chǎn)后近期及遠期患2型糖尿病及代謝綜合征的主體[3]。因此對糖尿病脂代謝相關機制的研究有利于預防或延緩GDM發(fā)展為2型糖尿病。本文就PPAR與糖尿病脂代謝的相關性進行綜述。

1 PPAR

PPAR是脂肪細胞分化和糖脂代謝過程中的重要調(diào)節(jié)因子[4-5]，在調(diào)控能量代謝方面起中樞作用，能夠控制脂肪酸吸收、脂肪形成及沉淀，在脂肪細胞基因表達和胰島素細胞之間信號傳導過程中起主要調(diào)節(jié)作用。

過氧化物酶體內(nèi)含過氧化物酶等氧化酶，可清除氫過氧化物和分子氧，同時與膽固醇、糖脂等物質(zhì)的合成和脂肪酸氧化有關。過氧化物酶體增殖劑則能促進過氧化物酶體增殖，該酶體含有可以被過氧化物酶體增殖劑激活的受體即PPAR。作為配體激活的核轉錄因子的PPAR受到配體激動劑激活后，與目標基因啟動子內(nèi)的反應元件結合，調(diào)控基因的轉錄過程。在有激動劑存在時，PPAR與輔助抑制因子分離，而與某些輔助活化因子結合，隨后轉到核內(nèi)發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)PPAR有3種亞型，分別是PPAR-γ、PPAR-α及PPAR-β(或)δ[6]。

2 PPAR與脂代謝

2.1 PPAR-γ與脂代謝

PPAR-γ按啟動子和拼接方式的不同可分為4種亞型，即PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3及PPAR-γ4。在PPAR家族中，PPAR-γ的脂肪細胞專一性最強，在一系列脂代謝過程中起關鍵作用，PPAR-γ在分化早期可促進脂肪細胞內(nèi)基因表達，從而調(diào)控脂肪儲存和釋放，在維持機體能量平衡等方面均有正向調(diào)節(jié)作用。

PPAR-γ與配體結合后與視黃醇X受體α(RXRα)形成異源二聚體，再與靶基因啟動子區(qū)的PPAR反應元件(PPRE)結合，從而調(diào)控靶細胞核內(nèi)基因的轉錄，轉錄產(chǎn)物可調(diào)節(jié)糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝[7]。在脂代謝方面，活化后的PPAR-γ能增強脂肪酸結合蛋白、脂肪酸轉運蛋白(FATP)、cD36/脂肪酸易位酶(CD36/FAT)、脂蛋白脂酶(LPL)等可促進脂肪酸儲存的基因的表達；同時PPAR-γ還可降低脂肪細胞瘦素(1eptin)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等抑制脂肪酸分解與釋放的基因的表達。另外，PPAR-γ還通過調(diào)節(jié)肉毒堿乙酰肉毒堿轉位酶(CACI)及膽固醇反轉運物等的表達，促進細胞內(nèi)磷脂和膽固醇的外流，增加HDL-C對膽固醇的轉運，最終達到降低血脂的目的。

PPAR-γ通過對以上基因表達的調(diào)控，增加脂肪儲存，減緩脂肪分解，從而最終降低游離脂肪酸水平。研究顯示，對大鼠進行電針穴位刺激，可提高脂肪組織PPAR-γ mRNA的表達，降低血清總膽固醇(TC)和LDL-C水平，增強肝臟LPL和肝脂酶(HL)活性[8]。正常孕婦和GDM孕婦隨著妊娠的進展，胰島素對游離脂肪酸的抑制能力減弱，且GDM組的抑制能力更弱，從而導致GDM孕婦體內(nèi)游離脂肪酸水平異常增高，PPAR-γ表達減少是導致GDM脂代謝紊亂的原因之一。

近來關于PPAR-γ基因的研究顯示[9]，PPAR-γ2基因的Prol2Ala多態(tài)性使PPAR-γ的轉錄減少，導致或加重2型糖尿病病人的脂代謝紊亂，造成血清TC和非HDL-C水平升高。最新研究顯示，在大鼠的脂肪細胞內(nèi)，PPAR-γ基因被抑制是通過其啟動子區(qū)域DNA的甲基化而實現(xiàn)的[10]。

通過BP(Back Propagation)神經(jīng)網(wǎng)絡模型分析表明，腹圍與GDM的發(fā)病率有正相關性。肥胖時，內(nèi)臟脂肪組織轉入皮下，并且體積增大，抵抗素水平升高，糖耐量減低[11]。VALVERDE等[12]的實驗結果表明，PPAR-γ對脂肪組織的存活和穩(wěn)定是必不可少的，脂肪細胞PPAR-γ敲除的小鼠出現(xiàn)進行性脂肪營養(yǎng)不良，白色和棕色脂肪組織都有不同程度地減少。

肥胖的2型糖尿病病人治療藥物之一噻唑烷二酮類(TZDs)與PPAR-γ結合后能增加胰島素敏感性，達到降低血糖及調(diào)節(jié)血脂的作用。脂肪細胞可分泌TNF-α、胰島素抵抗因子等，它們參與胰島素抵抗的產(chǎn)生。TZDs活化PPAR-γ后可抑制TNF-α的作用，減少胰島素抵抗因子的產(chǎn)生，促進脂肪細胞分化[13]。臨床研究顯示，長期應用TZDs治療者體質(zhì)量會增加，但并沒有顯示體質(zhì)量增加者胰島素抵抗程度加重，這可能與PPAR-γ改變脂肪組織在體內(nèi)的分布或脂肪組織的葡萄糖攝取增加有關[14]。在血脂代謝異常的治療中，PPAR-γ激動劑的研制與開發(fā)已成為焦點之一。PPAR-γ激動劑的相關研究顯示，3025H(人工合成的PPAR-α和PPAR-γ的雙重激動劑)激活PPAR-γ后，可使脂代謝的靶基因表達上調(diào)，增強脂代謝[15]，還可明顯減少TNF-α導致的脂肪分解，從而最終降低血脂水平。另外，PPAR-γ拮抗劑可以成為肥胖或糖尿病的潛在治療藥物，因為PPAR-γ雜合敲除的小鼠可以抵抗高脂飲食所導致的肥胖和胰島素抵抗[16]。以上藥物的研究進一步說明了PPAR-γ在糖尿病脂代謝紊亂中的作用機制。

2.2 PPAR-α與脂代謝

PPAR-α是脂肪代謝的關鍵性轉錄調(diào)節(jié)因子，含有3個主要的功能域，即轉錄活化域、DNA結合域以及協(xié)同作用因子結合域。PPAR-α與相應配體結合后被激活，對肝臟的線粒體、過氧化物酶體及微粒體的脂肪酸β氧化及ω氧化中的關鍵酶發(fā)揮關鍵的基因調(diào)控作用，PPAR-α作用于其靶點之一的脂蛋白脂肪酶，可促進TG微粒的降解，減少VLDL的產(chǎn)生。PPAR-α激活后還刺激脂肪酸氧化酶在其他組織器官如心臟、骨骼肌、腎臟中的表達，促進脂肪酸氧化分解，減少肝臟合成TG。另有研究顯示，PPAR-α還可通過甘油醇激酶途徑參與脂肪組織中的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)[17]。

PPAR-α不僅作用于脂質(zhì)代謝過程中的有關酶，還通過調(diào)節(jié)許多脂蛋白、載脂蛋白(apo)而改變血漿中脂肪酸和膽固醇的轉運。脂肪酸水平的增高可激活PPAR-α，增加線粒體過氧化物酶體β氧化限速酶的轉錄，從而增強脂肪酸的氧化，脂蛋白脂肪酶的表達上調(diào)，加速富含TG微粒的降解，使VLDL減少，間接減少LDL；PPAR-α還能加速膽固醇從外周向肝內(nèi)的轉運，升高血清HDL-C水平。apo AⅤ是一種有效的促進脂肪分解的激動劑，PPAR-α激活后能增高其表達水平。

糖尿病病人脂代謝紊亂在很大程度上增加了患心血管疾病的風險。PPAR-α激動劑——貝特類藥物能明顯降低血清TG水平、升高HDL-C水平，對糖尿病病人有獨特的治療作用。雖然巨噬細胞中膽固醇的含量只占人體逆向轉運膽固醇中很小的一部分，但其在動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮重要作用。腺苷三磷酸結合盒轉運體A1(ABCA1)及清道夫受體(SR-BI)能加速膽固醇通過HDL顆粒轉運入肝臟內(nèi)進行代謝。PPAR-α激動劑能促進ABCA1及SR-BI在巨噬細胞上的表達，從而促進巨噬細胞中膽固醇的逆向肝轉運。PPAR-α激動劑還能激活HDL主要載脂蛋白apoA Ⅰ、apoAⅡ的表達。由此PPAR-α激動劑通過對脂蛋白轉錄激活基因的活化，增加脂質(zhì)分解，促進HDL的代謝及肝內(nèi)的逆轉運，從而發(fā)揮脂代謝調(diào)節(jié)作用。對于激動劑的研究更進一步驗證PPAR-α在糖尿病脂代謝調(diào)節(jié)中的作用機制。而PPAR-α在GDM中的相關報道較少，其在GDM血脂紊亂及遠期心腦血管并發(fā)癥的研究中具有重要價值。

2.3 PPAR-δ與脂代謝

PPAR-δ又稱為PPAR-β、NRlC2或脂肪酸激活受體(FAAR)。PPAR-δ分布廣泛，在心肌、骨骼肌和脂肪組織中均能增加脂肪酸的氧化和利用，是脂肪酸氧化酶的上游調(diào)節(jié)因子。PPAR-δ與其配體結合后，再與9-順視黃酸類受體形成異二聚體，識別并結合靶基因啟動子上游的PPRE，調(diào)節(jié)下游基因的轉錄、翻譯及生物學效應。研究顯示，血糖升高會導致磷脂質(zhì)水解為花生四烯酸和亞油酸，并進一步過氧化反應產(chǎn)生PPAR-δ的配體，從而促進胰島β細胞的胰島素釋放，調(diào)節(jié)糖脂代謝[18]。

PPAR-δ調(diào)節(jié)脂代謝可以通過激活脂代謝過程中所需酶的表達來實現(xiàn)。有研究顯示，在肝臟中PPAR-δ能激活脂代謝相關的三大酶類的表達，參與脂肪酸合成還原反應[19]。肝臟和骨骼肌一樣是體內(nèi)胰島素作用的重要靶器官，脂質(zhì)在肝臟內(nèi)的過量積聚是產(chǎn)生胰島素抵抗的主要原因，PPAR-δ可通過對骨骼肌等組織能量代謝的調(diào)控間接影響肝臟的代謝功能。分子水平實驗證明，GW501516(合成的一種強效的、高選擇性的PPAR-β/δ激動劑)在增加糖酵解、促進肝臟脂肪酸氧化的同時減少肝糖的輸出[20]。

在velvet猴及鼠模型中，PPAR-δ激動劑可降低循環(huán)中非酯化脂肪酸、三酰甘油和酮體水平[21]。而且HIHI等[22]認為，GW501516能夠提高膽固醇逆向轉運子ABCA1(ATP結合轉運子)水平，促進膽固醇逆向轉運，升高循環(huán)中的HDL-C水平；同時，血清中與HDL-C相關的apoAⅠ、apoAⅡ和apoAⅢ水平升高。PPAR-δ激動劑能夠引起velvet猴及鼠血中HDL-C濃度增高，而LDL-C、TG、葡萄糖、胰島素水平不變，故PPAR-δ最主要的作用是升高HDL-C[23]。此外，L165041顯著上調(diào)高脂飲食誘發(fā)肥胖大鼠內(nèi)臟脂肪組織脂聯(lián)素mRNA的表達，下調(diào)抵抗素mRNA的表達，進一步說明了PPAR-δ對脂代謝的調(diào)節(jié)作用[24]。PPAR-δ的減少可能是糖尿病病人體內(nèi)糖脂代謝紊亂的原因之一。

綜上所述，PPAR在脂代謝中發(fā)揮著重要又復雜的作用，尤其在2型糖尿病的脂代謝紊亂中占據(jù)重要研究地位，但在GDM中相關報道較少。PPAR有望成為治療妊娠期糖脂代謝紊亂的新藥物靶點，為GDM的治療提供新方法。

[1] 劉殿珍,吳媛,孫雪榮,等. 妊娠期婦女葡萄糖篩查2 870例結果臨床分析[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2011,26(5):424-426.

[2] 李萍,諶小衛(wèi),周水生,等. 妊娠期糖尿病脂代謝變化的分析[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2010,5(1):35-37.

[3] 遲曉艷,王沛青,徐風森. 妊娠期糖尿病及高危孕婦生活方式干預研究進展[J]. 青島大學醫(yī)學院學報, 2011,47(2):184.

[4] HUMMASTI S,TONTONOZ P. The peroxisome proliferator-activated receptor N-terminal domain controls isotype-selective gene expression and adipogenesis[J]. Molecular Endocrinology, 2006,20(6):1261-1275.

[5] BHATIA V,VISWANATHAN P. Insulin resistance and PPAR insulin sensitizers[J]. Current Opinion In Investiga-tional Drugs, 2006,7(10):891-897.

[6] KENDALL K M, RUBIN C J, MOHIDEEN P, et al. Improvement of giycemic control,triglycerides,and HDL cholesterol levels with muraglitazar,a dual(alpha/gamma) peroxisome proliferator-activated receptor activator,in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with mefformin monotherapy[J]. Diabetes Care, 2006,29(5):1016-1023.

[7] GLASS C K, OQAWA S. Combinatorial roles of nuclear receptors in inflammation and immunity[J]. Nat Rev Immunol, 2006,6(1):44-55.

[8] 高 磊,孔顯娟,石現(xiàn),等. 電針和穴位埋線對單純性肥胖大鼠脂質(zhì)代謝基因PPAR-mRNA 表達及相關脂代謝酶的影響[J]. 中國針灸, 2011,31(6):535-538.

[9] 陳恩福, 饒高峰,林海洋,等. PPAR-γ2基因外顯子B的P12A變異與2型糖尿病相關性研究[J]. 浙江醫(yī)學, 2011,33(11):1572-1574.

[10] FUJIKI K, KANO F, SHIOTA K, et al. Expression of the peroxisome proliferator activated receptor gamma gene is repressed by DNA methylation in visceral adipose tissue of mouse models of diabetes[J]. BMC Biology, 2009,7:38.

[11] SHI H, LU Y, DU J, et al. Application of back propagation artificial neural network on genetic variants in adiponectin,peroxisome proliferator-activated receptor-γ, and retinoid X receptor-α genes and type 2 diabetes risk in a Chinese Han population[J]. Diabetes Technol Ther, 2012,14(3):293-300.

[12] VALVERDE A M, BENITO M, LORENZO M. The brown adipose sell:a model for understanding the molecular mechanisms of insulin resistance[J]. Aeta Physiol Scand, 2005,183(1):59-73.

[13] 朱凌燕. PPARγ基因研究進展[J]. 江西醫(yī)藥, 2011,46(6):572-574.

[14] FESTUCCIA W T, BLANCHARD P G, TURCOTTE V, et al. Depot-specificeffects of the PPARgamma agonist rosiglitazone on adipose tissue glucose uptake and metabolism[J]. J Lipid Res, 2009,50(6):1185-1194.

[15] XU C, WANG L L, LIU H Y, et al. A novel dual peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma agonist with beneficial effects on insulin resistance and lipid metabolism[J]. Biotechnology Letters, 2006,28(12):863-868.

[16] WAKI H, YAMAUCHI T, KADOWAKI T. PPAR gamma antagonist as a potential drug for the treatment of obesity and diabetes[J]. Nihon Rinsho, 2010,68(2):350-355.

[17] MAZZUCOTELLI A, VIQUERIE N, TIRABY C, et al. The transcriptional coactivator peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)gamma coactivator-1 alpha and the nuclear receptor PPAR alpha control the expression of glycerol kinase and metabolism genes independently of PPAR gamma activation in human white adipocytes[J]. Diabetes, 2007,56(10):2467-2475.

[18] COHEN G, RIAHI Y, SHAMNI O. Role of lipid peroxidation and PPAR-δ in amplifying glucose-stimulated insulin secretion[J]. Diabetes, 2011,60(11):2830-2842.

[19] LEE C H, OLSEN P, HEVENER A, et al. PPARdelta regulates glucose metabolism and insulin sensitivity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006,103(9):3444-3449.

[20] TAKAHASHI S, TANAKA T, SAKAI J. New therapeutic target for metabolic syndrome: PPARdelta[J]. Endocrine Journal, 2007,54(3):347-357.

[21] TANAKA T, YAMAMOTO J, IWASAKI S, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid beta-oxidation in skeletal muscle and attenuates me-tabolic syndrome[J]. Pree Nail Acad Sci USA, 2003,100(26):15924-15929.

[22] HIHI A K, MICHALIK L, WAHLI W. PPARs: transcriptional effectors of fatty acids and their derivatives[J]. Cell Mol Life Sci, 2002,59(5):790-798.

[23] WALLACE J M, SCHWARZ M, COWARD P, et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonists on HDL-cholesterol in vervet monkeys[J]. J Lipid Res, 2005,46(5):1009-1016.

[24] CHOI K C, LEE S Y, YOO H J, et al. Effect of PPAR agonist on the expression of visfatin, adiponectin, and resistin in rat tissue and 3T3L1 adipocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007,357(1):62-67.