納米材料/技術(shù)在介入治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景

歐陽雪暉，歐陽墉，張學(xué)軍

納米材料和納米技術(shù)是21世紀(jì)科技產(chǎn)業(yè)革命的重要內(nèi)容之一，具有廣闊的前景，已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域；其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用曾作過介紹［1］。近來又通過有關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后，對(duì)納米材料/技術(shù)在介入治療中的應(yīng)用和前景，作一較詳細(xì)的綜合性闡述，旨在促進(jìn)介入治療新技術(shù)的臨床應(yīng)用和相關(guān)新器材/設(shè)備的開發(fā)。

1 新型管腔內(nèi)支架研發(fā)中納米材料/技術(shù)的應(yīng)用納米材料由于其具有的納米效應(yīng)，而使其在化

學(xué)活性和催化性、力學(xué)、熱學(xué)、磁學(xué)、光學(xué)和電學(xué)等方面呈現(xiàn)出與同質(zhì)塊體材料明顯不同的特性，例如在力學(xué)上呈現(xiàn)為材料強(qiáng)度和硬度增大的同時(shí)并具有超塑性和超延展性。另外，被稱之為“納米之王”的碳納米管（CNTs）、金屬或金屬氧化物納米粒（nanoparticles，NPs）等，與高分子聚合物制備成的納米復(fù)合材料，也可發(fā)生改性，獲得所需求的物化性能，為新型管腔內(nèi)支架的研發(fā)開辟了一條新途徑［1］。楚建軍等［2］于2004年曾將載有納米材料交聯(lián)的188Re（錸）覆膜金屬支架置入家豬食管并作了初步實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為放射性納米材料支架是較安全有效的支架構(gòu)型，可以對(duì)靶組織進(jìn)行持續(xù)低劑量的放射治療。繼而，吳勝偉等［3］和董生等［4-5］于2005—2011年在32P（磷）聚氨酯（PU）覆膜金屬支架的基礎(chǔ)上，加入適量的CNTs對(duì)PU進(jìn)行改性，制備成CNTs-PU復(fù)合膜放射性食管金屬支架，不僅提高了拉伸強(qiáng)度，而且生物相容性好，置入兔食管14 d觀察到支架通暢，黏膜及其下各層組織正常。此外，作者還對(duì)載有125I的CNTs-PU復(fù)合膜金屬支架的制備技術(shù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作了初步研究。2012年熊筱偉等［6］應(yīng)用納米材料/技術(shù)，對(duì)用于FirebirdⅡ型藥物洗脫支架（DES）的生物降解性聚合物——苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物（poly styrene-b-isobutylene-b-styrene，SIBS）進(jìn)行改性后，制備成新型SIBS雷帕霉素DES，植入家豬冠狀動(dòng)脈后1周和4周取材電鏡觀察到其內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋率與裸支架相似（優(yōu)于FirebirdⅡ型支架），術(shù)后26周取材光鏡觀察到其抑制內(nèi)膜增生效果不遜于FirebirdⅡ型DES。同年，趙鋼等［7］采用納米材料/技術(shù)成功地研發(fā)出新型DES——載有匹伐他汀的聚乳酸-羥基乙酸共聚體（PLGA）NPs涂層DES，以匹伐他汀取代了使用10余年的抗增生藥物雷帕霉素和紫杉醇，經(jīng)植入家豬冠狀動(dòng)脈后1～6周取材與對(duì)照組比較結(jié)果證實(shí)：此新型DES不僅具有與傳統(tǒng)雷帕霉素DES相同的抑制內(nèi)膜增生作用，而且還有輕度的促內(nèi)皮化作用。上述2種應(yīng)用納米材料/技術(shù)研發(fā)出的新型DES，由于在抑制內(nèi)膜增生的同時(shí)不延遲（甚而可促進(jìn)）再內(nèi)皮化過程，從而可降低傳統(tǒng)雷帕霉素或紫杉醇DES并發(fā)血栓形成，尤其是晚期支架內(nèi)血栓形成（LST）的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還有人研發(fā)出載有抗腫瘤藥物的PLGA NPs涂層DES，可用于食管癌的治療［8］。目前，雖然上述應(yīng)用納米材料/技術(shù)研發(fā)出的新型管腔內(nèi)支架多數(shù)尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但其前景無限；隨著研究的深入，很可能成為眾所期望的、可預(yù)防置（植）入后支架再狹窄的“理想支架”研發(fā)的一個(gè)重要突破口，并在不久的將來用于臨床。

2 新型納米骨水泥的制備及其在經(jīng)皮椎體/后凸/成形術(shù)和經(jīng)皮骨成形中的應(yīng)用

經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebraplasty，PVP）以及其延伸擴(kuò)展技術(shù)—經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）和 經(jīng)皮 骨成形術(shù)（percutaneous osteoplasty，POP），至今仍都采用低黏度注射用骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA）。經(jīng)皮注入至病變骨后，除了機(jī)械性抗壓和固定作用之外，還可由于其聚合反應(yīng)釋放的熱量（可達(dá)70℃）以及PMMA單體的毒性反應(yīng)，使腫瘤和其鄰近神經(jīng)末梢發(fā)生變性壞死，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。但是，如若并發(fā)骨水泥溢漏入鄰近正常組織或注入骨髓腔中，則可由于熱效應(yīng)和占位效應(yīng)而導(dǎo)致正常組織的損傷和（或）疼痛加劇，PVP、POP和PKP的骨水泥溢漏發(fā)生率分別為20.5%～30%、20.6%和1%～5.8%［9-12］。而且，早就有人指出PMMA屬非生物性骨水泥，還存在著不少缺點(diǎn)，包括生物相容性差，材料與骨組織間是一種弱連接（weak-link），聚合反應(yīng)釋放的熱量（局部可高達(dá)130℃左右）可將周圍正常組織細(xì)胞殺死，以及PMMA聚合體在體液中可逐漸釋放出有毒單體等［13-14］。20世紀(jì)70年代后，一種具有類似天然骨結(jié)構(gòu)的生物相容性、骨傳導(dǎo)性（誘導(dǎo)成骨活性）、可降解性和可塑性以及聚合反應(yīng)不產(chǎn)熱的自固型生物活性骨水泥——磷酸鈣骨水泥（也稱羥基磷灰石骨水泥，CPC）問世，已被用作為骨科植骨和假體材料，而且趙輝等［15］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí)其滲漏入椎間盤后引起的生化影響（損害）遠(yuǎn)比PMMA為輕；但由于其力學(xué)性能仍欠佳，故而有些學(xué)者又開始應(yīng)用納米材料/技術(shù)研發(fā)出力學(xué)性能增強(qiáng)的納米羥基磷灰石（n-HAp）或碳納米管磷酸鈣骨水泥（CNTs-CPC），并根據(jù)仿生學(xué)原理，在其中再加入第二相或多相材料（有機(jī)或無機(jī)材料），構(gòu)建成多種n-HAp或CNTs-CPC復(fù)合材料（或納米組裝體系），除具有更好的生物相容性和力學(xué)性能外，并被賦予一些所需求的特殊生物功能。例如：n-HAp與天然高分子材料（如膠原蛋白、殼聚糖、藻酸鹽和蠶絲蛋白等）制備成的復(fù)合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物降解性，又有良好的力學(xué)性能；n-HAp與高分子聚合物（如聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯、聚乙烯醇、聚已內(nèi)酯等）制備成的復(fù)合材料，可提高其組織相容性、多孔性和誘導(dǎo)成骨活性以及力學(xué)性能；n-HAp與促進(jìn)骨愈合細(xì)胞因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等，制備成的復(fù)合材料具有明顯的誘導(dǎo)成骨活性；n-AHp與聚酰胺（PA）/PMMA制備成的復(fù)合材料，可提高其機(jī)械抗壓/固定作用和誘導(dǎo)成骨性能；n-HAp與Fe3O4NPs制備成的磁性骨水泥，可同時(shí)行腫瘤的磁感應(yīng)熱療等；并且上述n-HAp復(fù)合材料都已獲得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的滿意效果，有些已被用作人體骨（包括椎體）的植骨材料和骨關(guān)節(jié)假體材料。2007年Matsumine等［16］還對(duì)15例16處骨轉(zhuǎn)移瘤灶填充磁性骨水泥并行磁感應(yīng)熱療后獲得87%的有效率（明顯高于單純手術(shù)組的38%，P=0.004 2）［17-19］。據(jù)此，可以相信n-HAp或CNTs-CPC及其復(fù)合材料在PVP和POP也將有廣闊的應(yīng)用前景。雖然至今尚未有臨床應(yīng)用報(bào)道，但隨著研究的逐步深入，具有優(yōu)異性能的新型納米骨水泥遲早會(huì)取代傳統(tǒng)的非生物性骨水泥——PMMA，并獲得更好的臨床療效。

3 抗腫瘤熱療納米材料的制備和應(yīng)用

腫瘤熱療現(xiàn)已認(rèn)為是繼手術(shù)、化療和放療之后的第4種臨床腫瘤治療手段，其突出優(yōu)勢(shì)是創(chuàng)傷面積小、不良反應(yīng)率低、可激發(fā)人體自身免疫力、并能在短期內(nèi)進(jìn)行多次治療。但是，傳統(tǒng)的射頻消融、超聲聚焦刀、微波凝固等腫瘤熱療技術(shù)/設(shè)備存在以下主要缺點(diǎn)：難以克服正常組織與腫瘤部位的同步升溫問題，治療過程中如對(duì)控溫和靶向等環(huán)節(jié)掌握不當(dāng)，?？蓪?dǎo)致鄰近正常組織的損傷。納米材料具有優(yōu)異的吸波（包括某些光波）升溫和導(dǎo)熱性能，為腫瘤熱療開辟了一條新思路，并為實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向定位熱療創(chuàng)造了有利條件。

3.1 應(yīng)用CNTs熱籽復(fù)合材料的腫瘤熱療技術(shù)

由于CNTs的獨(dú)特的吸波升溫和最優(yōu)異的導(dǎo)熱性能，所以被首選為納米熱籽材料。先將CNTs純化，再以納米Fe3O4或n-HAp對(duì)其進(jìn)行表面修飾，繼而將CNTs熱籽復(fù)合材料均勻分散到殼聚糖（chitosan，CS）溫敏凝膠（載體）中，從而可充分發(fā)揮生物相容性的CNTs-Fe3O4-CS或CNTs-nHAp-CS的溫敏特性、可注射性和在微波場(chǎng)下產(chǎn)熱率高的優(yōu)勢(shì)［1］。經(jīng)皮注入腫瘤組織后，在微波場(chǎng)下腫瘤組織與正常組織間可出現(xiàn)較大的溫差，也即于腫瘤組織中形成一適形的高溫區(qū)，大幅度提高腫瘤局部的熱療效果，使腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到腫瘤靶向定位熱療的目的，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得滿意的療效［20］。隨著研究的深入和相關(guān)設(shè)備的研發(fā)，不久將可應(yīng)用于臨床。

3.2 應(yīng)用光敏分子的腫瘤光輻射（或光熱）治療技術(shù)

光輻射治療（photodynamic therapy，PDT）的基本原理是光敏分子受激光輻射后可轉(zhuǎn)化為熱能（內(nèi)化），使細(xì)胞內(nèi)溫度升高，并產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（ROS），從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的不可逆損傷或破壞［21］?，F(xiàn)今常用的吲哚菁綠，又稱靛氰綠（indocyanine green，ICG），是一種具有近紅外（near infrared，NIR）熒光特性的光敏分子。將包載ICG的PLGA NPs經(jīng)表面修飾后制備成光學(xué)探針，靜脈注入后即蓄積于腫瘤組織中，體外施以激光輻射，不僅可作激發(fā)熒光成像，也可行PDT，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將其用于食管癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤和一些癌前期病變的治療［1，21-23］。此外，近年來Ke等［24］報(bào)道以金元素納米殼和肽脂化合物為材料并應(yīng)用納米自組裝技術(shù)制備成的微膠囊，既是一種用于超聲分子成像的新型納米級(jí)超聲對(duì)比劑，在超聲波下又可行腫瘤的光熱治療（photothermal therapy）。

3.3 應(yīng)用磁性納米材料的腫瘤磁感應(yīng)熱療技術(shù)

腫瘤磁感應(yīng)熱療（magnetic induction hyperthermia，MIH）的基本原理為：在影像設(shè)備引導(dǎo)下，將生物相容性磁介質(zhì)（鐵磁性物質(zhì)）適形植入或注入腫瘤組織中，并在體外施加交變磁場(chǎng)，使磁介質(zhì)迅速產(chǎn)熱并快速形成與腫瘤適形的高溫區(qū)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡［19，25］。MIH常用的磁介質(zhì)，包括毫米級(jí)的鐵磁熱籽、微米級(jí)的磁性微球以及納米級(jí)的磁流體和磁性骨水泥（見前文）［18-19，25］。用于制備磁流體的磁性材料很多，常用的是Fe3O4或γ-Fe3O4的超細(xì)鐵磁性或超順磁性NPs（如超順磁性氧化鐵，SPIO），先以表面活性劑處理后，充分溶入或高度分散于基液中而制備成一種磁性膠體溶液或懸濁液（如前述的CNTs-Fe3O4-CS也屬磁流體），既具有固體磁性材料的磁性，又能如流體般在外加磁場(chǎng)下作定向定位的流動(dòng)；其后，將制備成的磁流體在影像設(shè)備引導(dǎo)下行經(jīng)皮腫瘤局部注射，進(jìn)入腫瘤組織后納米級(jí)磁流體可滯留于腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)，在交變磁場(chǎng)下吸收電磁波能量轉(zhuǎn)化為熱能，并可通過調(diào)節(jié)磁場(chǎng)參數(shù)來控溫，從而達(dá)到腫瘤的MIH目的；不同性質(zhì)的腫瘤行磁流體MIH時(shí)，如以特異性配體或抗體與磁流體共軛結(jié)合（或稱功能性修飾），?？稍鰪?qiáng)其與腫瘤細(xì)胞的親和性而提高其靶向性和療效［19，25］。目前，磁流體MIH的臨床應(yīng)用范圍有限，主要用于前列腺癌［19，25-27］、腦膠質(zhì)瘤［19，25，28-29］、惡性黑素瘤和軟組織腫瘤［25］等，對(duì)乳腺癌、肺癌、肝癌和其他實(shí)體腫瘤的磁流體MIH尚處于臨床前或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［19，25，30］。因此，進(jìn)一步深入研究和開發(fā)相應(yīng)新設(shè)備，以推廣其臨床應(yīng)用范圍，是今后努力的方向。

4 溫敏納米凝膠血管栓塞劑的制備和應(yīng)用

在介入治療領(lǐng)域，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）已被廣泛用于腫瘤、動(dòng)脈瘤和動(dòng)靜脈畸形等多種疾病的治療。然而，迄今，血管栓塞劑種類雖然很多，如腈基丙烯酸酯聚合物（如IBCA）、聚乙烯醇（PVA）微球或稱Ivalon和碘油等，但尚沒有一種同時(shí)具有流動(dòng)性好和高機(jī)械（力學(xué)）強(qiáng)度、從而能達(dá)到持久性末梢血管栓塞的理想的血管栓塞劑。近年研發(fā)出一種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑，現(xiàn)將其制備方法、優(yōu)越性能、體外栓塞實(shí)驗(yàn)和正常兔活體腎動(dòng)脈栓塞實(shí)驗(yàn)以及兔VX2肝癌TAE治療結(jié)果等簡(jiǎn)單介紹如下［31-32］。

首先，他們構(gòu)建了溫敏型聚（N-異丙基丙烯酸胺-co-甲基丙烯酸丁酯）納米凝膠［英文名稱為p（Nisopropylacrylamide-co-butyl methylacrylate）］，縮寫為PIB或記為PNIP/BMA納米凝膠，粒徑為60～400 nm，具有溫相轉(zhuǎn)變特性，隨著溫度的升高可相繼表現(xiàn)為粒徑由大變小的改變的凝膠、流動(dòng)的溶膠和最終的皺縮的凝膠3種相變。為了使其在X線下顯影，在PIB納米凝膠中加入水溶性非離子型碘對(duì)比劑碘海醇（Iohexol），則制備成一種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑——PNIP/BMA碘海醇分散體（縮寫為PIB-I-6150）。由于碘海醇的加入，可使PIB的體積相變溫度（VPTT）升高（由30.76℃升至36.5℃，更接近體溫），且呈現(xiàn)相反的粒徑-溫度變化趨勢(shì)（粒徑隨溫度升高而增大），同時(shí)還使其臨界膠凝濃度（CGC）降低（由ca.10wt%降至ca.5wt%）而導(dǎo)致黏彈性能改變；從而使這種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑（PIB-I-6150）比PIB納米凝膠的性能更優(yōu)異：除了行TAE治療時(shí)可在X線下跟蹤以外，在室溫下的溶膠相狀態(tài)有更好的流動(dòng)性，注入體內(nèi)（達(dá)到體溫）的凝膠相具有更高的膠凝強(qiáng)度。此外，這種新型溫敏納米凝膠血管栓塞劑也具有假塑性流體的剪切-變稀（shear-thinning）性能，即黏度隨剪切速率的增加而降低；所以在TAE術(shù)中注射時(shí)由于高剪切速率導(dǎo)致其黏度進(jìn)一步降低，而更易經(jīng)微導(dǎo)管注入血管。在正常兔活體腎動(dòng)脈栓塞實(shí)驗(yàn)（與PVA對(duì)照組比較）的結(jié)果表明：PIB-I-6150納米凝膠由于其納米尺寸和較強(qiáng)的剪切-變稀能力，而能快速流入末梢血管，進(jìn)入后又能在原位形成與靶血管形態(tài)、大小一致的凝膠，所以術(shù)后35 d和60 d都未見側(cè)支循環(huán)（PVA對(duì)照組于術(shù)后35 d即見有側(cè)支循環(huán)形成），表明PIB-I-6150納米凝膠比PVA有更好的末梢血管的持久栓塞效果。在兔VX2肝癌的肝動(dòng)脈栓塞實(shí)驗(yàn)（與碘油對(duì)照組比較）結(jié)果表明：在DSA下觀察到PIB-I-6150納米凝膠在室溫的溶膠相流動(dòng)性很好，更易被腫瘤血管網(wǎng)“虹吸”，隨著推注量的增多可達(dá)到逐級(jí)血管（特別是末梢血管）的密實(shí)聚集；當(dāng)其進(jìn)入血管后在體溫下又因其可原位凝膠化（與靶血管形態(tài)、大小一致），從而不僅可抵抗血流的沖刷而保持腫瘤區(qū)的PIB-I-6150納米凝膠密實(shí)聚集，而且可防止其濾過毛細(xì)血管進(jìn)入肺部形成異位栓塞。然而，碘油乳劑相對(duì)較黏滯，雖也能在瘤區(qū)密實(shí)聚集，但在術(shù)后14 d則見其已被血流沖刷和組織清除，出現(xiàn)血管再通，注射過量時(shí)甚至還可導(dǎo)致肺、腦的異位栓塞。另外，在該團(tuán)隊(duì)的研究中還發(fā)現(xiàn)：PIB-I-6150納米凝膠對(duì)血管的刺激性小，不易引起血管痙攣，從而也減少了栓塞劑反流和由此導(dǎo)致誤栓的概率；PIB-I-6150納米凝膠中的碘海醇在體溫下可逐漸釋放（37℃時(shí)6 h內(nèi)可釋放90%左右），其后進(jìn)入血管外組織并被代謝，所以PIB-I-6150納米凝膠還可作為良好的藥物（如多種化療藥）和相關(guān)的目的基因的緩釋載體，用于抗腫瘤治療。

此外，該研究團(tuán)隊(duì)還將PIB-I-6150納米凝膠在動(dòng)物進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，包括鼠成纖維細(xì)胞生存力的毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、肝功能（ALT、AST）術(shù)前和術(shù)后測(cè)定以及組織病理學(xué)所見等，明確指出PIB-I-6150納米凝膠有低的細(xì)胞毒性以及良好的血液相容性和組織相容性。

總之，PIB-I-6150納米凝膠與傳統(tǒng)的血管栓塞劑截然不同，它是一種納米尺度、X線下可顯影、高效而安全的較為理想的末梢性血管栓塞劑，雖然栓塞前后需用室溫（20℃左右）生理鹽水沖洗，但易于操控；所以，PIB-I-6150納米凝膠這種新型血管栓塞劑，在腫瘤、動(dòng)靜脈畸形等疾病的TAE治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，該研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果也因此獲得國(guó)家發(fā)明專利權(quán)，臨床實(shí)驗(yàn)正在規(guī)劃進(jìn)行中，有望數(shù)年后可用于臨床治療。

5 藥物（用）納米粒的制備和應(yīng)用

由于納米效應(yīng)，尤其是表面效應(yīng)或小尺寸效應(yīng)，使NPs比表面積明顯增大、表面化學(xué)活性和表面結(jié)合能顯著增強(qiáng)，活性藥物組分（API）因此很容易被NPs（也即載體）表面吸附、共價(jià)鏈接、包埋或溶入而制備成藥物NPs；不僅明顯提高了API的裝載率（即小容積的NPs可裝載較大劑量的API），而且也明顯增加其溶出和吸收速率，從而可顯著提高其生物利用度［1］。但是，經(jīng)靜脈輸入或經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注到體內(nèi)后，由于疏水性NPs的表面吸附血液中的蛋白質(zhì)和調(diào)理素，而可被吞噬細(xì)胞大量攝吞；為此，必須以親水性聚合物，如聚乙二醇（PEG），對(duì)藥物NPs表面進(jìn)行修飾，以降低其對(duì)蛋白質(zhì)和調(diào)理素的吸附率，減少吞噬細(xì)胞的攝吞，從而延長(zhǎng)藥物NPs在血液中的循環(huán)時(shí)間（長(zhǎng)循環(huán)）和濃度，達(dá)到所謂“被動(dòng)靶向”的目的；如若再以一些特異性靶向配基，如聚山梨醇酯（吐溫類表面活性劑），與藥物NPs表面耦聯(lián)（功能性修飾），則可使藥物NPs具有主動(dòng)靶向的功能［33］。如今，常采用一些生物相容性良好的NPs，如固體脂質(zhì)NPs（solid lipid nanoparticle，SLN）、多肽和蛋白質(zhì)NPs、可降解聚合物（如PLGA）NPs等，作為抗腫瘤藥物（如5-FU、MTX、紫杉醇和阿霉素等）的載體，應(yīng)用前述藥物NPs制備方法制成抗腫瘤藥物NPs，已被用于臨床；而且不論是經(jīng)靜脈或經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注給藥，這些抗瘤藥物NPs皆能通過毛細(xì)血管并穿過黏膜上皮孔隙和血腦屏障到達(dá)腫瘤組織，與其細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)生物分子相互作用，明顯提高了抗腫瘤效果［1］。近來，還有學(xué)者采用磁性NPs（如半乳糖化白蛋白磁性NPs）作為抗腫瘤藥物（如阿霉素）的載體，制備成抗腫瘤藥物磁性NPs；在交變磁場(chǎng)作用下，不僅使其更具有靶向性，而且在行MIH的同時(shí)化療藥物亦得以協(xié)同增敏，進(jìn)一步提高療效［25］。除此之外，溫敏納米凝膠也可作為藥物（如化療藥）的良好緩釋載體［31-32］；載有抗增生藥物或抗腫瘤藥物的生物降解性共聚物NPs涂層，已被用作為新型藥物洗脫支架的材料［7-8］，如前所述。

6 非病毒性納米基因載體的制備和基因治療

具有優(yōu)異藥物性能的納米材料，是目的（治療）基因的理想的非病毒性載體，常用的包括陽離子脂質(zhì)體（如lipofectAMINE）、殼聚糖（chitosan，CS）NPs、白蛋白（SA）NPs以及一些生物降解性共聚物納米材料，后者常用的有聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）NPs、聚丙烯酸酯（poly-acrylate）NPs、白蛋白-聚乙烯亞胺（SA-PEI）NPs和PEG-PEI-Fe3O4磁流體等；其中，CS NPs具有下列優(yōu)點(diǎn)而更常用于臨床：①制備過程中無需超聲處理且不使用有機(jī)溶劑，而可減少所載DNA的損傷；②細(xì)胞毒性小于陽離子脂質(zhì)體等；③DNA能均勻分布于平均直徑小于100 nm的CS NPs中，有利于細(xì)胞的胞吞和提高轉(zhuǎn)染率［1］。此外，如對(duì)CS NPs的自由氨基進(jìn)行葉酸化修飾（即鏈接葉酸分子為靶向細(xì)胞膜的配體），則可通過葉酸受體（在許多癌癥細(xì)胞表面呈過度表達(dá)）介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，顯著提高其轉(zhuǎn)染率［34］。采用磁流體（如PEG-PEI-Fe3O4磁流體）作為目的基因載體時(shí)，在交變磁場(chǎng)下磁感應(yīng)產(chǎn)生的熱能可誘導(dǎo)啟動(dòng)子激活，從而可聯(lián)合應(yīng)用MIH和基因治療［25，35］。前述的溫敏納米凝膠也可作為相關(guān)的目的基因的載體，用于抗腫瘤治療［31-32］。

如今，非病毒性納米基因載體主要應(yīng)用于與腫瘤基因相關(guān)的癌癥、遺傳性疾病和某些病毒感染等的基因治療，其中有些還僅是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得成功［36］。同時(shí)，也有人將其用于預(yù)防再狹窄的轉(zhuǎn)基因血管支架的研發(fā)，例如陳曉明等［37］報(bào)道的局部轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）預(yù)防肝靜脈支架再狹窄的實(shí)驗(yàn)研究中，就別開生面的將VEGF和lipofectAMINE均勻涂布于多聚賴酸包被的金屬支架上，置入犬肝靜脈后，lipofectAMINE作為載體直接將VEGF轉(zhuǎn)染于局部的血管內(nèi)皮細(xì)胞，顯著提高了VEGF的轉(zhuǎn)染率，與對(duì)照組比較結(jié)果表明這種新型轉(zhuǎn)基因血管支架可明顯促進(jìn)靶血管的再內(nèi)皮化。

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