高脂血癥治療用藥及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估現(xiàn)狀

趙喜榮，王旭東，胡東梅

高脂血癥為人體脂質(zhì)代謝紊亂出現(xiàn)的異常反應(yīng)，是一種全身性疾病，是指血中膽固醇和(或)甘油三酯(TG)過高，或高密度脂蛋白(HDL-C)過低。過多的脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜，形成粥樣斑塊，使管腔縮小，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，造成供血部位缺血性損害，引發(fā)一系列疾病，如冠心病、高血壓、腦卒中、糖尿病等［1-3］。因此，對(duì)高脂血癥的治療備受醫(yī)患重視，降脂藥物在臨床應(yīng)用越來越廣泛，但是任何藥物在獲益的同時(shí)都會(huì)有潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并且可能隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)或藥物劑量的增加而增加。對(duì)高脂血癥臨床治療用藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有利于高脂血癥患者臨床治療用藥選擇。

1 高脂血癥的藥物治療

1.1 他汀類 他汀類藥物即三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，也是膽固醇生物合成酶抑制劑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，為目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物［4］。臨床常用的他汀類藥物有阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)等。

1.2 貝特類 貝特類藥物適應(yīng)證為高TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實(shí)踐，這些藥物可有效降低TG，升高HDL-C，并能進(jìn)一步降低心血管疾病的危險(xiǎn)［5］。

1.3 煙酸類 煙酸類藥物屬B族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的調(diào)節(jié)血脂作用，其療效及劑量與服藥前的血脂水平有關(guān)，血脂水平異常明顯，服藥劑量宜大，療效更加明顯。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥及Ⅰ型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。

1.4 膽酸螯合劑 這類藥物也稱膽酸隔置劑，主要藥物有考來烯胺(Cholestyramine)、考來替泊(降膽寧)。考來烯胺的降膽固醇作用及降低冠心病發(fā)病率的效果已被臨床證實(shí)，適合純合子家族性以外的高膽固醇血癥，對(duì)任何類型的高TG血癥無效［6］。

1.5 膽固醇吸收抑制劑 依折麥布是一種腸道膽固醇吸收抑制劑，主要通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收，有效的降低血漿中低密度脂蛋白(LDL-C)來達(dá)到降低血脂的目的，如果在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用依折麥布降脂，具有良好的安全性和療效［7］。

2 降脂藥治療高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.1 不良反應(yīng) 降脂藥物在臨床應(yīng)用取得一定降脂效果，但是其不良反應(yīng)也不能忽視。他汀類降脂藥不良反應(yīng)為:頭痛、頭暈、失眠、抑郁、消化不良、短暫性大便習(xí)慣改變、惡心、肝腎功能損害、肌肉酸痛、橫紋肌溶解、黑尿、腎衰竭等;貝特類藥物不良反應(yīng)為:惡心、腹脹、腹瀉、嗜睡、乏力、脫發(fā)、頭痛、頭暈、失眠、白細(xì)胞減少、皮疹、瘙癢，偶爾出現(xiàn)肌無力、肌肉疼痛、肌痙攣和陽痿、轉(zhuǎn)氨酶升高等;煙酸類藥物的不良反應(yīng)為:皮膚紅斑、熱感、瘙癢、胃腸道不適，誘發(fā)出血，加重潰瘍病、肝功能損害、體位性低血壓、高尿酸血癥、急性痛風(fēng)等;膽酸螯合劑的不良反應(yīng)為:脂肪吸收不良、胃腸道不適、腹瀉等;膽固醇吸收抑制劑的不良反應(yīng)為:胃腸道不適、頭痛、頭暈、失眠、耳鳴、皮疹、疼痛、痙攣和無力的肌肉失調(diào)癥，血清肌酸激酶升高、過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、Q-T間期延長(zhǎng)、室性心動(dòng)過速等［8-12］。

2.2 藥物相互作用 對(duì)于高脂血癥患者，臨床在常規(guī)使用他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步減少其他心血管風(fēng)險(xiǎn)，常采取以下策略:糾正高TG，降低LDL-C水平。因此，從藥理作用看，在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝特類、煙酸類藥物全面調(diào)理血脂水平或加用膽固醇吸收抑制劑完全可行。

有研究顯示，他汀類與貝特類兩藥聯(lián)合使用較單藥治療更能有效地達(dá)到調(diào)脂目標(biāo)［13］，能使LDL-C降低31%、TG降低43%、HDL-C升高19%，但是兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用能否使心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低還不明確。特別是在控制糖尿病心血管患者風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于糖尿病患者在常規(guī)劑量的他汀類藥物治療有效地控制了LDL-C后，加用非諾貝特進(jìn)行聯(lián)合調(diào)脂治療并不能獲得更多的臨床益處［14］，不過隨后又有研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合應(yīng)用較他汀類藥物單用主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有降低，這與魯鋒等［15］研究結(jié)果一致。目前他汀類與貝特類相互作用的安全性還有待臨床進(jìn)一步觀察，如吉非貝特可通過和他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖醛酸酶而影響他汀類藥物的代謝，導(dǎo)致他汀類藥物不良反應(yīng)的增加。煙酸作為廣譜調(diào)脂藥是目前升高HDL-C最有效的藥物，與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用可使冠心病致死、心肌梗死或腦卒中等一級(jí)復(fù)合心血管終點(diǎn)事件減少60%，冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊消退0．4%［16］。但由于煙酸類藥物有可能導(dǎo)致血糖升高和胰島素敏感性降低，臨床多數(shù)醫(yī)生對(duì)2型糖尿病患者在使用煙酸類藥物治療時(shí)比較謹(jǐn)慎。另有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在使用煙酸類藥物治療時(shí)未觀察到明顯血糖升高反應(yīng)，所以最新的指南將煙酸類藥物作為備選藥物，推薦2型糖尿病患者在使用他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用煙酸類藥物以使 TG、HDL-C 達(dá)標(biāo)［17］。

對(duì)于高脂血癥患者，降低血漿中LDL-C水平是首要調(diào)脂目標(biāo)，他汀類藥物治療后患者LDL-C下降到一定水平，此時(shí)再加倍增加他汀類藥物的劑量，LDL-C水平下降幅度也僅有6%，而膽固醇吸收抑制劑與他汀類藥物合用能從內(nèi)源、外源雙途徑控制血漿膽固醇水平，不僅使LDL-C水平進(jìn)一步降低，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)［18］，同時(shí)有良好的藥物協(xié)同作用，互為補(bǔ)充，藥物的耐受性和安全性提高，患者依從性好，兩者聯(lián)合使用，還可以減少他汀類藥物的劑量，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［19］。

3 小結(jié)

血脂異常與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間的血脂異?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、增加心腦血管的發(fā)病率和病死率，因此調(diào)脂治療在動(dòng)脈粥樣硬化癥的防治中意義重大，在強(qiáng)調(diào)患者控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)的情況下，應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期綜合藥物治療，在藥物治療時(shí)對(duì)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，為患者提供療效好、價(jià)格適宜、不良反應(yīng)小、依從性高的治療方案。

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