應(yīng)用胰島素后出現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征兩例

張志華，母義明，陸菊明，巴建明，楊國慶，杜 錦，歐陽金枝

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)于1970年由日本學(xué)者Hirata報道，是指由血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體(IAA)所引起的以反復(fù)發(fā)作性、嚴重自發(fā)性低血糖為特征的一種疾病［1］。我們現(xiàn)報道2例應(yīng)用門冬胰島素30后引發(fā)IAS的病例，旨在引起臨床重視。

1 病例資料

【例1】 男，72歲。因糖尿病12年，發(fā)作性手抖、心悸、多汗8個月入院。于1999年12月明確診斷為2型糖尿病。最初5年予生活方式干預(yù)，監(jiān)測空腹血糖在7.0 mmol/L左右，餐后血糖在9.0～10.0 mmol/L;后因血糖控制不佳于2004年7月加服格列吡嗪5 mg，1/d，2007年9月調(diào)整為格列吡嗪2．5 mg，3/d，2009 年 6 月改用門冬胰島素 30 早12 U、晚6 U皮下注射。2010年6月開始出現(xiàn)發(fā)作性手抖、心悸、大汗，發(fā)作時測末梢血糖低，最低為2．4 mmol/L，進食后癥狀可緩解，多在晚餐前及睡前發(fā)作，每月5、6次。2011年2月至就診時發(fā)作較前頻繁。既往有腦梗死病史無后遺癥。入院查體無特殊。入院后停用所有降糖藥物，仍有低血糖發(fā)生。醫(yī)技檢查:血、尿、糞常規(guī)、血凝、甲狀腺功能、肝腎功能、電解質(zhì)、皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、激素六項、生長激素等均正常;行腹部CT檢查示胰腺未見占位;全血糖化血紅蛋白7．1%;血糖:空腹4．8 mmol/L、餐后 2 h 12．4 mmol/L，血清胰島素:空腹987 mU/L、餐后 2 h ＞1000 mU/L，血清 C-肽:空腹9．0 ng/ml、餐后2 h 17．8 ng/ml;低血糖發(fā)作時測得血糖分別是2．9、2．7 mmol/L，相應(yīng)的血清胰島素在標本稀釋10倍后測得值分別為1695、1553 mU/L;胰島細胞抗體陰性，IAA陽性?？紤]合并IAS。治療:阿卡波糖50 mg口服，3/d，監(jiān)測空腹血糖波動在 6．0～7．0 mmol/l，餐后 2 h血糖在9．0～11．0 mmol/L。隨訪半年無低血糖發(fā)生。

【例2】 男，65歲。主因血糖升高6年，發(fā)作性饑餓、心悸、多汗2個月入院。于2003年體檢發(fā)現(xiàn)血糖高，未診治。2009年7月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為2型糖尿病，予門冬胰島素30早18 U、晚16 U皮下注射，阿卡波糖50 mg口服，3/d，空腹血糖控制在5．0～7．0 mmol/L，餐后 2 h 血糖 7．0 ～ 10．0 mmol/L。2009年10月下旬開始于凌晨0～7時有心慌、饑餓、出汗等表現(xiàn)，進食可緩解，監(jiān)測發(fā)作時末梢血糖波動在2．7～4．8 mmol/L，逐漸減少胰島素用量仍有發(fā)作，且逐漸頻繁。2009年11月24日停用所有降糖藥后仍有發(fā)作，當(dāng)時血糖最低為2．7 mmol/L，胰島素＞1000 mU/L，IAA陽性;遂于解放軍總醫(yī)院進一步診治。既往有高血壓及肺結(jié)核病史，育有一女患甲狀腺功能亢進癥(甲亢)，服用丙硫氧嘧啶治療。入院后查血、便常規(guī)、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)、血紅細胞沉降率、凝血四項、腫瘤標志物、垂體前葉激素水平均在正常范圍;甲狀腺激素水平正常，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)＞500 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)338．5 U/ml，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)正常;全血糖化血紅蛋白7．3%;入院后查血糖2．6 mmol/L，胰島素＞300 mU/L;75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果:0、1、2、3、4、5 h 血糖值分別為 11．3、18．3、17．9、12．9、7．1、4．9 mmol/L，胰島素水平為 585、585、624、589、856、836 mU/L，血清 C-肽為4．3、6．9、7．9、6．5、7．2、5．8 ng/ml;2 次 IAA 檢查均陽性?？紤]合并 IAS。予潑尼松40 mg/d，配合阿卡波糖50 mg口服，3/d，二甲雙胍 0．25 g 口服，3/d;1 周時潑尼松減量至30 mg/d，復(fù)查空腹血清胰島素為212 mU/L，血清 C-肽為 3．0 ng/ml，IAA 仍陽性，血糖7．8～12．0 mmol/L，無低血糖發(fā)生;2周時潑尼松減量至25 mg/d，復(fù)查胰島素162 mU/L，血糖6.0～12.0 mmol/L，無低血糖發(fā)生;潑尼松緩慢減量至12周完全停用，無低血糖發(fā)生，半年后IAA轉(zhuǎn)陰。

2 討論

2.1 診斷及鑒別診斷 經(jīng)典的IAS診斷標準為未應(yīng)用外源性胰島素，有自發(fā)性低血糖發(fā)作，高水平血清免疫活性胰島素，高效價的人IAA［2］，而本組2例的特殊之處在于均應(yīng)用過外源性胰島素。診斷:首先確定所測得胰島素為外源性胰島素還是內(nèi)源性胰島素。2例徹底停用門冬胰島素30后仍出現(xiàn)低血糖，不能解釋極高的胰島素水平(超過最高限值，例1標本稀釋10倍所測得胰島素水平高達1695 mU/L);另外應(yīng)用外源性胰島素往往抑制內(nèi)源性胰島素的分泌，所測血清C-肽值偏低［3］，但本組2例血清 C-肽水平均明顯增高(例1餐后2 h達17．8 ng/ml)亦提示所測胰島素為內(nèi)源性胰島素。其次確定IAA陽性系外源性胰島素抗體還是內(nèi)源性胰島素抗體。IAA陽性可見于注射胰島素的糖尿病患者及IAS，但前者產(chǎn)生的抗體親和力高、不易解離，滴度低，隨時間延長逐漸下降，故不會造成反復(fù)低血糖［4-5］。本組2例長時間停用胰島素后仍反復(fù)出現(xiàn)低血糖，考慮所測得胰島素抗體為內(nèi)源性，且胰島素水平極高，呈持續(xù)性高胰島素血癥，尤其例2 TPOAb及TGAb均陽性，其女亦患有甲亢，應(yīng)用激素后抗體滴度下降、低血糖癥狀消失，結(jié)合前述分析考慮2例糖尿病患者均合并IAS。這與Hirata等［1］經(jīng)典診斷標準中“未用過胰島素”不同。

空腹低血糖及高胰島素血癥在胰島B細胞瘤常見，IAS與此鑒別的關(guān)鍵在于定性診斷方面IAS胰島素水平遠高于胰島B細胞瘤(B細胞瘤多在5～10 mU/L，很少＞30 mU/L，而本組2例胰島素水平遠高于此)［3］，因為IAS時我們所測得的為免疫活性胰島素而非“真胰島素”;OGTT試驗結(jié)果顯示IAS可呈現(xiàn)糖耐量降低曲線［6］，而胰島B細胞瘤糖耐量曲線低平;行動態(tài)血糖監(jiān)測可見IAS患者血糖波動較大，除低血糖外尚可有高血糖［7］，而胰島 B細胞瘤患者血糖處于較低水平;另外IAS患者極高的胰島素水平與相應(yīng)的血清C-肽水平并不匹配，即胰島素增高程度遠較血清C-肽為著(例1胰島素最低水平為參考值上限的29倍，相應(yīng)的血清C-肽最高水平為參考值上限的4倍;例2分別為23．5倍及1．8倍)，這仍與所測胰島素為免疫活性胰島素有關(guān);且定位檢查均未發(fā)現(xiàn)胰腺占位，基本排除胰島B細胞瘤。

2.2 治療及預(yù)后 關(guān)于IAS的治療，一般認為給予少量多餐、低糖、高蛋白、高纖維飲食，82%的患者1 ～3 個月可自愈［6，8］;而糖尿病患者合并 IAS 時可應(yīng)用阿卡波糖減少碳水化合物吸收，從而減少對胰腺分泌胰島素的刺激，必要時可用激素。

有學(xué)者總結(jié)國內(nèi)文獻提示，約71．4%IAS患者服用含巰基藥物，包括甲巰咪唑、卡托普利、α-硫辛酸等，67．9%的患者合并自身免疫性疾病，以Graves病多見［9］。糖尿病患者應(yīng)用胰島素后出現(xiàn)IAS國外學(xué)者有報道［5］，國內(nèi)學(xué)者著作中曾提及［3］，筆者僅見1例報道［10］。鑒于低血糖的嚴重危害，本組2例提示，若糖尿病患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作、不易糾正，尤其是停用胰島素后仍出現(xiàn)低血糖時需考慮IAS的可能并調(diào)整治療方案，而應(yīng)用胰島素后仍可能診斷IAS則是對其經(jīng)典概念的必要擴充。需要指出的是并非所有應(yīng)用門冬胰島素30者均出現(xiàn)IAS，二者相關(guān)性目前尚不清楚。

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