耐甲氧西林金黃色葡萄球菌流行病學(xué)和耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

許 文 綜述，楊聯(lián)云 審校

（重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 401520）

對(duì)甲氧西林、苯唑西林、頭孢拉定耐藥或mec基因陽性的金黃色葡萄球菌定義為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）。近 年 來 MRSA在金黃色葡萄球菌感染中所占的比例逐年提高，感染程度越來越嚴(yán)重，已成為醫(yī)院及社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA耐藥機(jī)制復(fù)雜、耐藥譜廣以及傳播速度快，易引起爆發(fā)流行，導(dǎo)致病死率上升，醫(yī)療費(fèi)用增加，已成為全球性問題。萬古霉素等糖肽類抗菌藥物一直以來作為治療MRSA感染的最后一道防線，但對(duì)萬古霉素不敏感菌株的出現(xiàn)使MRSA的治療更加棘手。現(xiàn)將MRSA的流行病學(xué)及耐藥機(jī)制分別作一綜述。

1 MRSA流行病學(xué)

1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性和社區(qū)相關(guān)性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分類［1］

1.1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性 MRSA（healthcare-associated MRSA，HA-MRSA）指在接觸過醫(yī)療機(jī)構(gòu)的個(gè)體間相互傳播的MRSA菌株。HA-MRSA感染可以存醫(yī)院內(nèi)發(fā)病，也可存社區(qū)內(nèi)發(fā)病。社區(qū)發(fā)?。╟ommunity-onset）需具備下列至少一項(xiàng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性感染的危險(xiǎn)因素：（1）入院時(shí)存在侵入性檢查或治療；（2）有 MRSA定植或感染病史；（3）在1年內(nèi)有住院、手術(shù)、透析，或長(zhǎng)期住在護(hù)理機(jī)構(gòu)（養(yǎng)老院等）。醫(yī)院發(fā)病是指患者入院48h后，從正常無菌部位分離出MRSA，不論這些患者是否有醫(yī)院獲得性感染的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 社區(qū)相關(guān)性 MRSA（community-associated MRSA，CAMRSA）是從門診、住院48h內(nèi)的患者中分離到的一種新型MRSA菌株。這些患者既往無MRSA感染和定植病史，無留置導(dǎo)管或經(jīng)皮膚的醫(yī)療裝置，無手術(shù)、血液透析病史，1年內(nèi)未曾住入醫(yī)院、療養(yǎng)院及養(yǎng)老院。

1.2 HA-MRSA 自1961年Jevons在英國(guó)首次發(fā)現(xiàn)MRSA，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用和濫用，出現(xiàn)了大量不同克隆的 MRSA菌株，Grundmann等［2］報(bào)道 MRSA正在全世界快速蔓延，可能多達(dá)5 300萬人攜帶 MRSA。HA-MRSA感染幾乎都是通過身體接觸傳播的，通常感染年紀(jì)大、病情危重、皮膚黏膜都有創(chuàng)口或有導(dǎo)管通向體內(nèi)的人群，健康人群較少被感染。MRSA已經(jīng)成為臨床醫(yī)療過程的嚴(yán)重問題，是手術(shù)切口感染、創(chuàng)面感染、導(dǎo)管相關(guān)感染和長(zhǎng)時(shí)間住院患者感染的重要病原菌［3］。其引起的感染在全球具有很高的發(fā)病率和病死率。美國(guó)每年因 MRSA感染導(dǎo)致死亡的患者數(shù)相當(dāng)于艾滋病、結(jié)核病和病毒性肝炎的總和［4］。我國(guó)尚無MRSA感染率及死亡率的全國(guó)性數(shù)據(jù)，但MRSA的分離率及多重耐藥率均有增加趨勢(shì)。20世紀(jì)90年代后，世界各地有關(guān)MRSA流行研究的報(bào)道明顯增加，1975美國(guó)MRSA的分離率為2.4%，到2002年已經(jīng)上升到50%［5］。20世紀(jì)90年代初，英國(guó)有2%的金黃色葡萄球菌菌血癥是由MRSA引起的，現(xiàn)在已經(jīng)高達(dá)45%，成為MRSA血液感染率最高的歐洲國(guó)家之一［6］。然而在瑞士、丹麥、芬蘭等國(guó)家MRSA的感染率極低，這與這些國(guó)家醫(yī)院感染控制措施實(shí)行較早而且得力有關(guān)［7］。2008年 Mohnarin監(jiān)測(cè)資料顯示［8－9］，綜合醫(yī)院 MRSA分離株占金黃色葡萄球菌的67.6%，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中高達(dá)84.8%。金黃色葡萄球菌居肺部感染革蘭陽性球菌的首位［9］。其中 MRSA的分離率為26.3%。血流感染的細(xì)菌中金黃色葡萄球菌占9%，其中MRSA的分離率為66.2%。ICU是發(fā)生醫(yī)院感染的高?？剖?，而MRSA是ICU內(nèi)發(fā)生高患病率及高病死率的重要病因。賴曉全和王洪源［10］對(duì)ICU住院患者獲得性MRSA感染的臨床資料的調(diào)查表明，發(fā)生金黃色葡萄球菌院內(nèi)感染150例，其中MRSA 108例，占金黃色葡萄球菌感染的72%。MRSA是一種耐藥性極高、致病力極強(qiáng)的致病菌，在醫(yī)院內(nèi)播散可導(dǎo)致局部病房或病區(qū)的暴發(fā)流行，必須采取及時(shí)有效的措施遏制其蔓延。

1.3 CA-MRSA 近年來社區(qū)居民中CA-MRSA的感染呈逐年上升趨勢(shì)。Saravolatz等［11］首次報(bào)道CA-MRS感染，這些菌株最早是在靜脈吸毒者與醫(yī)務(wù)人員密切接觸中分離到的。由于最初CA-MRSA感染散發(fā)病例的報(bào)道通常不具備HAMRSA的危險(xiǎn)因素，因而并未引起人們的關(guān)注。1999年美國(guó)明尼蘇達(dá)州和北達(dá)科他州農(nóng)村4例兒童死于CA-MRSA的感染，而這些兒童并不具備MRSA醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，暴露出這些微生物的潛在威脅。CA-MRSA感染，多數(shù)患者表現(xiàn)為皮膚軟組織感染，少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重侵襲性感染，從而引起人們對(duì)CA-MRSA的廣泛關(guān)注［12］。此后許多國(guó)家和地區(qū)都有CAMRSA感染逐漸增多的報(bào)道，包括英國(guó)、法國(guó)、加拿大、芬蘭、沙特阿拉伯、新西蘭、日本和我國(guó)臺(tái)灣等。而且，在不同國(guó)家和地區(qū)，CA-MRSA的流行病學(xué)特征及毒力因子表達(dá)譜也發(fā)生了明顯的變化［13］。Popovich等［14］研究發(fā)現(xiàn)，近年來醫(yī)院發(fā)生的MRSA相對(duì)保持穩(wěn)定，但CA-MRSA的百分比卻在增加，從24%增加到49%。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)資料［15］顯示，2002～2003年我國(guó)14家醫(yī)院MRSA中，社區(qū)獲得性感染患者的百分比由1999年的21.8%上升為37.0%。

1.4 MRSA的傳播

1.4.1 傳染源 一般認(rèn)為人是MRSA的主要儲(chǔ)菌庫。鼻腔、呼吸道、皮膚傷口、氣管切口部位、肛周、直腸及正常皮膚都可有MRSA定植。目前認(rèn)為對(duì)燒傷、ICU內(nèi)定植或感染患者的衣物和其他污染物需要滅菌處理，病房環(huán)境只要按常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)清潔消毒即可。

1.4.2 傳播途徑［16］

1.4.2.1 MRSA在醫(yī)院內(nèi)的傳播途徑 醫(yī)院內(nèi)金黃色葡萄球菌感染多發(fā)生在ICU、燒傷科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科及神經(jīng)外科。醫(yī)院內(nèi)傳播途徑：一是主要通過醫(yī)護(hù)人員的手從一位患者傳播給另一位患者，或患者使用過的器械未進(jìn)行嚴(yán)格消毒，從而導(dǎo)致MRSA在患者間相互傳播；另一途徑是MRSA感染患者通過污染醫(yī)院環(huán)境而使其他患者感染MRSA，主要傳播模式為患者－環(huán)境－患者。ICU是MRSA感染的高發(fā)區(qū)域和感染疫源地，極易形成交叉感染和接觸性傳播。上述病區(qū)患者全身微生態(tài)穩(wěn)定性被破壞、免疫功能下降容易發(fā)生感染，加上呼吸機(jī)的使用、動(dòng)靜脈導(dǎo)管的植入、手術(shù)等侵襲性操作的實(shí)施，使皮膚黏膜的屏障受到破壞或有關(guān)醫(yī)源因素的影響均使MRSA易于在科室內(nèi)傳播流行。

1.4.2.2 MRSA在社區(qū)感染的危險(xiǎn)因素及途徑 大部分CA-MRSA的菌株是從深部皮膚、軟組織感染和壞死性肺炎患者體內(nèi)分離獲得的。綜合分析CA-MRSA感染的危險(xiǎn)因素［17－18］，發(fā)現(xiàn) CA-MRSA多在社區(qū)及群體中出現(xiàn)：進(jìn)行團(tuán)隊(duì)合作的運(yùn)動(dòng)員、軍隊(duì)士兵、靜脈注射吸毒者、監(jiān)獄人員和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平較低的人群；過于擁擠、密切接觸和居住環(huán)境質(zhì)量差易于導(dǎo)致CA-MRSA的流行。

1.4.3 易感人群 MRSA感染的高危人群是新生兒、早產(chǎn)兒、老年患者、重癥患者以及抵抗力低下人群。住院患者由于大量使用抗生素及放、化療等使得機(jī)體抵抗力極其低下，因而對(duì)MRSA易感者需特別注意。MRSA在ICU、老年病房、小兒科的發(fā)生和流行要特別值得注意，因其能向普通病房轉(zhuǎn)移導(dǎo)致流行。Young等［19］研究顯示無家可歸的流浪者和靜脈吸毒者是金黃色葡萄球菌和CA-MRSA感染的高危人群。

2 MRSA的耐藥機(jī)制

MRSA的耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括染色體介導(dǎo)的固有耐藥、通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移的獲得性耐藥、基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的耐藥和主動(dòng)外排系統(tǒng)等。

2.1 耐藥有關(guān)的基因

2.1.1 mecA基因 mecA基因是MRSA的特有耐藥基因，其編碼的PBP2a的耐藥性，是MRSA最重要的耐藥機(jī)制。細(xì)菌菌體表面存在一種自身合成的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），普通的金黃色葡萄球菌合成5種PBPs，參與合成細(xì)菌細(xì)胞壁的轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶、催化糖肽交叉聯(lián)接反應(yīng)，對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖起著重要的作用。β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物與之共價(jià)結(jié)合后，PBPs失去活性而阻斷細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。MRSA染色體中含有mecA基因，能編碼新的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-blinding protein，PBP2a），它對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有低親和力，與金黃色葡萄球菌固有的PBPs對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物的高親和力相反，但二者有相同的生理作用，即參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。因此，當(dāng)PBPs被β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物結(jié)合失活之后，PBP2a能代替失活的PBPs發(fā)揮催化細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽交聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞壁的合成，維持細(xì)菌的生長(zhǎng)和存活，從而使MRSA表現(xiàn)出對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性。

2.1.2 vanA基因 vanA操縱子位于腸球菌質(zhì)粒Tn1546，Tn1546在金黃色葡萄球菌對(duì)萬古霉素的耐藥性中起重要作用［20］，它可以質(zhì)粒自由轉(zhuǎn)移。這些質(zhì)粒并非腸球菌特有，而是可以轉(zhuǎn)移到多種革蘭陽性球菌中去，當(dāng)MRSA接受這些質(zhì)粒后，就會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的耐藥性。Mlynarczyk等［21］研究發(fā)現(xiàn)腸球菌通過結(jié)合轉(zhuǎn)移可使腸球菌屬和葡萄球菌獲得萬古霉素耐藥性。Severin等［22］也證實(shí)了vanA基因在 MRSA對(duì)萬古霉素的耐藥性中的重要作用。

2.1.3 輔助基因 MRSA具有異質(zhì)性耐藥的特點(diǎn)即不同菌株表現(xiàn)出不同程度的耐藥性。研究表明MRSA耐藥水平的高低與mecA基因的表達(dá)水平及PBP2a的產(chǎn)量無關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在細(xì)菌染色體上有表達(dá)甲氧西林耐藥的必需因子fem（factor for methicillin resistance）。fem 基 因 是 獨(dú) 立 于mecA基因的新基因，與MRSA耐藥性的表達(dá)有關(guān)。目前，已被確定的fem基因有6種：femA 、femB、femC、femD、femE和femF。femA和femB基因失活可導(dǎo)致MRSA對(duì)甲氧西林的敏感性水平顯著提高，但PBP2a和其他PBPs的產(chǎn)生不受影響。femC的失活也可降低細(xì)菌對(duì)甲氧西林的耐藥水平，但對(duì)異質(zhì)性耐藥的表達(dá)沒有影響。femD的失活雖然可增加細(xì)菌對(duì)甲氧西林的敏感性，但高水平的同構(gòu)型耐藥仍可表達(dá)。femF的突變可導(dǎo)致細(xì)菌表達(dá)異質(zhì)性耐藥［23］。

2.2 基因表達(dá)的調(diào)控 MecA的轉(zhuǎn)錄主要受兩套控制系統(tǒng)控制，即mecR1-mecI系統(tǒng)和blaR1-blaI系統(tǒng)。有研究表明，這四種基因具有高度同源性。mecI和mecR1是位于mecA啟動(dòng)子上游的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，mecI編碼抑制蛋白質(zhì)MECI，mecR1編碼細(xì)菌產(chǎn)生PBP2a所需的誘導(dǎo)蛋白MECR1。誘導(dǎo)蛋白MECR1接觸到誘導(dǎo)劑β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與之結(jié)合從而被活化。一般情況下，一直蛋白MECI結(jié)合在mecA基因的啟動(dòng)子部位，使mecA基因不能被轉(zhuǎn)錄，而活化的誘導(dǎo)蛋白MECR1能夠去除MECI對(duì)mecA的阻遏作用，使mecA得以轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生PBP2a。blaR1-blaI系統(tǒng)的作用機(jī)制為blaR1接觸到β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物刺激后，立即將信號(hào)傳向細(xì)胞內(nèi)，與mecA基因啟動(dòng)子結(jié)合的blaI蛋白接受信號(hào)后立即從結(jié)合位點(diǎn)脫落，從而使 mecA基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生PBP2a［24］。

2.3 SCCmec SCCmec是耐藥基因插入、堆積的部位，幾乎所有的耐藥基因都位于此處，因此，將其稱為金黃色葡萄球菌的耐藥島（resistance island，RI）。目前，對(duì)于 MRSA的型別，已經(jīng)明確了8個(gè)與流行病學(xué)相關(guān)的SCCmec型別及26個(gè)亞型［25－26］。SCCmec具有自發(fā)切除、重組的特性和耐藥島的功能使它成為耐藥基因傳遞的運(yùn)載工具，也是MRSA耐藥譜不斷擴(kuò)大的根本原因，且該元件還攜帶除mecA基因以外的其他抗菌藥物的耐藥基因，造成多重耐藥［27］。SCCmecⅠ型、Ⅳ型、Ⅶ型通常僅對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，而Ⅱ、Ⅲ型通常對(duì)多種抗菌藥物耐藥。

2.4 主動(dòng)外排系統(tǒng) 細(xì)菌的主動(dòng)外排系統(tǒng)是在1980年Ball和McMurry在研究大腸埃希菌對(duì)四環(huán)素的耐藥性時(shí)同時(shí)發(fā)現(xiàn)的。之后學(xué)者對(duì)主動(dòng)外排系統(tǒng)進(jìn)行了大量研究，證實(shí)了主動(dòng)外排系統(tǒng)是細(xì)菌的正常生理結(jié)構(gòu)，在敏感菌株中也同樣存在。隨著對(duì)主動(dòng)外排系統(tǒng)（存在于細(xì)胞膜上的一種蛋白，通過質(zhì)子驅(qū)動(dòng)，可以將藥物主動(dòng)排出胞外）研究的深入，現(xiàn)認(rèn)為主動(dòng)外排機(jī)制在MRSA耐藥中更為重要［28］。主動(dòng)外排系統(tǒng)是細(xì)菌細(xì)胞膜上存在的一類蛋白質(zhì)，能將結(jié)構(gòu)無關(guān)的藥物非選擇性地泵出細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度降低導(dǎo)致細(xì)菌耐藥尤其是多重耐藥，稱為多重耐藥外排泵（multidrug resistance efflux pumps，MDRs）［29］。目前已知的細(xì)菌 MDRs有5種，根據(jù)利用能量不同和泵結(jié)構(gòu)的不同分成兩大類：（1）ATP結(jié)合盒超家族（ATP-biding cassette super family，ABC）；（2）主要易化超家族（major facilitator superfamily，MFS），小多耐藥蛋白家族（small multidrug resistance family，SMR），耐藥結(jié)節(jié)分化家族（resistance-nodulation-cell-division family，RND），多藥及毒物外排家族 （multidrug and toxic compound extrusion family，MATE）［30］。除ABC超家族多重耐藥外排泵以ATP水解供能外，其余4種均以電化學(xué)質(zhì)子梯度來驅(qū)動(dòng)藥物的外排。存在于金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜上的多藥泵出蛋白有3種：Qac、NorA、Smr。Qac轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)最早是在消毒劑的使用該過程中發(fā)現(xiàn)的，故又稱消毒劑抗性基因，與NorA共同屬于主要易化超家族系統(tǒng)。Noguchi等［31］研究認(rèn)為Qac是 MRSA中很重要的一種，并且亞洲地區(qū)MRSA菌株耐藥基因中其關(guān)鍵作用的是QacA／B。朱永強(qiáng)［32］研究顯示上海地區(qū) MRSA攜帶QacA／B逐年上升。另有研究顯示，氯己定最低抑菌濃度值比較高的MRSA菌株大多攜帶QacA／B［33］。目前QacA有兩種變異。QacB有3種變異，即QacBⅡ、QacBⅢ及QacBⅣ，與質(zhì)粒pSK23編碼的QacBⅠ不同。NorA外排泵是最早發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌耐喹諾酮類藥物的外排泵。普遍存在與葡萄球菌中，序列無差異。norA基因正常表達(dá)情況下并不導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，但當(dāng)環(huán)境中某些物質(zhì)如FQNs、溴化乙啶等存在時(shí)，尤其是長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)存在時(shí)該基因表達(dá)可明顯增加，以至基因產(chǎn)物增加，引起耐藥。多藥泵出蛋白均屬于質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)蛋白（PMF），不依賴于ATP水解供能，而是通過細(xì)胞膜兩側(cè)H＋形成的電化學(xué)梯度進(jìn)行物質(zhì)交換；通常是一個(gè)反轉(zhuǎn)過程，即H＋從胞外到胞內(nèi)，而胞內(nèi)有害物質(zhì)如染料、抗菌藥物從胞內(nèi)流向胞外。當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間受到環(huán)境中底物誘導(dǎo)時(shí)，系統(tǒng)基因被激活，表達(dá)增加，外排藥物的功能大大加強(qiáng)，表現(xiàn)出耐藥性。

2.5 其他 MRSA耐藥性的差異還與外界多種理化因素有關(guān)如pH、NaCl濃度、溫度和濕度等。另外，葡萄球菌屬細(xì)菌可通過基因突變，致DNA旋轉(zhuǎn)酶靶位改變或減少外膜蛋白，從而減少藥物積累而引起耐藥；MRSA還可產(chǎn)生修飾酶類，使氨基糖苷類分子發(fā)生改變，從而失去作用；對(duì)克林霉素和紅霉素的耐藥均由核糖體RNA甲基化酶修飾所致。

掌握MRSA的流行情況，隔離傳染源和切斷傳播途徑，減少M(fèi)RSA感染的危險(xiǎn)因素的發(fā)生是控制感染的根本。深入研究MRSA的耐藥機(jī)制及各種機(jī)制的相互作用，對(duì)新藥的開發(fā)尋找有效的治療方法尤為重要。

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