D-二聚體的目前認(rèn)識(shí)與臨床應(yīng)用

郭世杰 綜述，王 林 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院干部保健科，天津300211）

D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其水平增高反映體內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白形成及繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，是一項(xiàng)較為敏感的血栓形成檢測(cè)指標(biāo)。血漿D-dimer檢測(cè)在臨床應(yīng)用時(shí)敏感性較高（93%～95%），但因受年齡、創(chuàng)傷、妊娠、近期手術(shù)史等多種生理及病理因素的影響[1]，其特異性較低（50%）?，F(xiàn)就D-dimer的形成過程、檢測(cè)方法及臨床應(yīng)用綜述如下。

1 D-dimer形成過程

D-dimer是纖維蛋白原經(jīng)凝血酶、XIIIa因子、纖溶酶這3種酶相續(xù)作用后的產(chǎn)物。首先，在血小板提供的磷脂表面上，纖維蛋白原被活化的凝血酶有限水解后暴露出分子中央E區(qū)的兩種“聚合部位”，隨后，一個(gè)纖維蛋白單體中央E區(qū)的“聚合部位”可與另一個(gè)纖維蛋白單體外周D區(qū)的“互補(bǔ)部位”非共價(jià)鍵結(jié)合，第三個(gè)纖維蛋白單體加入后能以同樣的方式與其中之一單體相連，隨后兩個(gè)相鄰單體的D區(qū)將發(fā)生端端作用。如此纖維蛋白單體通過分子間E-D區(qū)和D-D區(qū)的相互作用可形成雙股的初纖維，當(dāng)初纖維足夠長(zhǎng)時(shí)即進(jìn)行邊邊非共價(jià)鏈接而形成粗的纖維蛋白纖維。然后，纖維蛋白生成后即吸附凝血酶，并促進(jìn)凝血酶對(duì)XIII因子的激活。在活化的XIIIa因子作用下，相鄰纖維蛋白單體的r鏈可通過賴氨酸與谷氨酰胺間形成異肽鍵而快速共價(jià)交聯(lián)，之后纖維蛋白單體的a鏈也以同樣的方式共價(jià)交聯(lián)。纖維蛋白經(jīng)過交聯(lián)后將形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白。最后，纖溶酶原在纖維蛋白表面活化形成纖溶酶后，在特殊位點(diǎn)降解交聯(lián)纖維蛋白底物。交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后釋放出X、Y、D、E等碎片,以及 DD、DD/E、YD/YD、YY/DD 等復(fù)合物，這些碎片及復(fù)合物進(jìn)一步降解形成最小的片段FDPs和DD/E復(fù)合物[2]。D-dimer命名的由來正是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中包含纖維蛋白中2個(gè)相互聚合的D片段而得名。

2 不同D-dimer檢測(cè)方法的特性

目前所有的D-dime檢測(cè)方法均為單克隆抗體檢測(cè)法。此方法只能檢測(cè)存在于交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物中的聚合D片段表位，而纖維蛋白原及非交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物中不存在這種表位。但是，不同D-dimer檢測(cè)方法的檢驗(yàn)效能和檢驗(yàn)特性是不相同的。

最早使用的D-dimer檢測(cè)方法是DD-3B6抗體包被的乳膠珠檢測(cè)法。這種檢測(cè)方法用血漿作為標(biāo)本，需要有足夠的二價(jià)D-dimer抗原存在，并且只能檢測(cè)交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物中的D-dimer抗原表位。酶聯(lián)免疫法是目前最靈敏的D-dimer檢測(cè)方法，雖然這種檢測(cè)方式很靈敏，但是檢測(cè)周期較長(zhǎng)，并且至今仍沒有可應(yīng)用于臨床的自動(dòng)化操作設(shè)備。熒光末端標(biāo)記檢測(cè)法與酶聯(lián)免疫法有相同的敏感性和特異性，此外還具有相對(duì)快速和檢測(cè)范圍寬（0～1 000μg/mL）的優(yōu)勢(shì)。免疫過濾檢測(cè)法同金標(biāo)準(zhǔn)酶聯(lián)免疫法相比，在保持同等敏感性和特異性的同時(shí)，還具有檢測(cè)速度快的優(yōu)點(diǎn)。自動(dòng)化定量乳膠凝聚比濁檢測(cè)法也具有卓越的敏感性，并且已經(jīng)證實(shí)其敏感程度與酶聯(lián)免疫法具有較高的一致性。全血凝集反應(yīng)檢測(cè)方法不需要精密的儀器，但是這種檢測(cè)方法靈敏性較低，不能用于檢測(cè)D-dimer含量較低的血液標(biāo)本。

綜上所述，每種D-dimer檢測(cè)方法都有其特殊的檢驗(yàn)效能和檢驗(yàn)特性。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)采用被臨床研究證實(shí)有效的檢測(cè)方法，同時(shí)臨床醫(yī)生也應(yīng)當(dāng)了解醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的D-dimer檢測(cè)方法的特性。

3 D-dimer檢測(cè)的臨床價(jià)值

D-dimer的檢測(cè)通常是為了了解有多少交聯(lián)纖維蛋白已經(jīng)形成，或者某種特定的治療方案能否影響交聯(lián)纖維蛋白的形成，以及在某些疾病過程中交聯(lián)纖維蛋白的形成過程是否發(fā)生了改變。目前已經(jīng)證實(shí)的應(yīng)用領(lǐng)域主要包括：在某些患者中排除靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）；監(jiān)測(cè)DIC中凝血系統(tǒng)的激活狀態(tài)。最近，D-dimer檢測(cè)還用于預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)和評(píng)估發(fā)生VTE的危險(xiǎn)性。

3.1 D-dimer和靜脈血栓形成 臨床診斷靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）時(shí)不能單憑臨床癥狀，必須依靠下肢靜脈造影才能確診，但此方法具有創(chuàng)傷性。大規(guī)模薈萃分析證實(shí)D-dimer檢測(cè)結(jié)果陰性在深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞的排除診斷中的價(jià)值與CT和加壓超聲檢測(cè)相當(dāng)。但D-dimer檢測(cè)只能作為排除DVT的依據(jù)，而不能作為確診依據(jù)，因?yàn)槿魏我环N存在血管內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白形成的疾病都存在D-dimer升高的現(xiàn)象，如年齡增長(zhǎng)、炎癥反應(yīng)及各種原因?qū)е碌哪到y(tǒng)的激活等。有研究顯示在老年患者中，應(yīng)用D-dime截點(diǎn)值(500μg/mL)排除DVT的臨床應(yīng)用價(jià)值將受到上述因素的影響。也有研究報(bào)道僅僅只有22%的非DVT住院患者的血漿D-dimer水平低于用來排除門診患者存在DVT的D-dimer截點(diǎn)值。但Büller等[3]研究表明當(dāng)DVT臨床可能性評(píng)估積分≥4分時(shí)，即使D-dimer陰性，仍有23.5%的病人可以通過超聲檢查檢出DVT的存在。

3.2 D-dimer與肺栓塞 一項(xiàng)入選3 306例患者的研究發(fā)現(xiàn)，肺栓塞臨床可能性評(píng)估為低危和D-dimer檢測(cè)陰性聯(lián)合應(yīng)用可以有效的排除肺栓塞，并且在3個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)VTE的發(fā)生率也只有0.5%。另一項(xiàng)研究表明[4]，在高度懷疑肺栓塞的患者中，D-dimer檢測(cè)與肺栓塞Wells臨床可能性評(píng)估聯(lián)用可以提高肺栓塞診斷的準(zhǔn)確性。Douma等[5]研究表明：在排除老年患者可能存在肺栓塞時(shí)，年齡調(diào)整的血漿D-dimer截點(diǎn)值（大于50歲患者，年齡×10μg/mL）比傳統(tǒng)的D-dimer截點(diǎn)值（500μg/mL）的特異性高，但2種D-dimer截點(diǎn)值的靈敏性并沒有明顯差異，Penaloza等[6]研究也有相似的結(jié)論。此外，Tick等[7]發(fā)現(xiàn)，血漿D-dimer水平明顯升高可能有助于診斷肺栓塞。

3.3 D-dimer與彌散性血管內(nèi)凝血 彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的病理生理改變特征是微循環(huán)血管內(nèi)凝血酶及纖維蛋白持續(xù)產(chǎn)生，最終導(dǎo)致凝血因子和它們的抑制物耗竭，從而引起出血和（或）凝血。Sharma等[8]研究表明D-dimer檢測(cè)單獨(dú)應(yīng)用在診斷DIC中的價(jià)值有限。Machida等[9]研究表明D-dimer檢測(cè)可以作為一項(xiàng)DIC診斷指標(biāo)，并且如果與血小板計(jì)數(shù)、部分活化凝血酶原時(shí)間及纖維蛋白降解產(chǎn)物檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到100%的準(zhǔn)確性。但是也有研究認(rèn)為在DIC診斷中，檢測(cè)可溶性纖維蛋白標(biāo)志物比檢測(cè)D-dimer可能更有價(jià)值。

3.4 D-dimer與VTE復(fù)發(fā) 一項(xiàng)前瞻性研究[10]以608例首發(fā)、原因不明、已經(jīng)至少接受3個(gè)月口服抗凝藥的VTE患者為研究對(duì)象，停用抗凝藥1個(gè)月后檢測(cè)血漿D-dimer含量，把其中D-dimer升高的患者隨機(jī)分為繼續(xù)抗凝與不抗凝2組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VTE的復(fù)發(fā)率在繼續(xù)抗凝與不抗凝中的比例分別為2.9%和15%，在不抗凝組患者中，升高的D-dimer水平預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度為2.27（95%CI,1.15～4.46；P=0.02）。但是在應(yīng)用抗凝治療的VTE患者中應(yīng)用D-dimer檢測(cè)排除VTE復(fù)發(fā)的價(jià)值有限。

3.5 其他

近些年來,一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)D-dimer含量除在上述臨床情況中發(fā)生變化外，在許多其他臨床情況中也檢測(cè)到了D-dimer的變化。

3.5.1 冠心病 有研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者的血漿D-dimer水平高于穩(wěn)定型心絞痛患者及健康對(duì)照者，并且存在冠脈事件的患者其血漿D-dimer水平明顯高于無冠脈事件發(fā)生的患者，因此提出血漿D-dimer可以作為冠脈內(nèi)血栓形成的標(biāo)志。Sagastagoitia等[11]研究也表明冠心病患者血漿D-dimer水平升高可以作為冠脈血栓栓塞的標(biāo)志，并且其升高程度與冠脈阻塞嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。Tello等研究表明血漿D-dimer不能作為預(yù)測(cè)非ST抬高性急性心肌梗死患者不良事件的生物標(biāo)志物。Brügger等[12]研究表明在長(zhǎng)期隨訪中，血漿D-dimer不能為全部胸痛患者及可疑急性冠脈綜合征患者提供有價(jià)值的診斷信息，但血漿D-dimer可以預(yù)測(cè)冠心病患者2年死亡率（r=1.08，95%CI0.81～3.97）。關(guān)于冠心病與血漿D-dimer的相關(guān)性，目前也有一些學(xué)者提出相反的觀點(diǎn)，如May等研究表明校正年齡因素影響后，D-dimer與冠心病之間不存在相關(guān)性。

3.5.2 急性主動(dòng)脈夾層 Shimony等[13]研究發(fā)現(xiàn)用500μg/mL作為D-dimer截點(diǎn)值排除急性主動(dòng)脈夾層（acuteaortic dissection，AAD）的敏感性為 97%，特異性為56%，因此認(rèn)為D-dimer小于500μg/mL可以作為AAD的排除標(biāo)準(zhǔn)。但是，AAD是一個(gè)危機(jī)生命的情況，因此在診斷AAD時(shí)不能單獨(dú)依靠D-dimer檢測(cè)而排除必要的影像學(xué)檢查。

3.5.3 妊娠 研究表明在正常妊娠時(shí)，D-dimer水平持續(xù)升高直到生產(chǎn)后1周,并且無論是否應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防血栓形成，均出現(xiàn)D-dimer水平升高現(xiàn)象。日本一項(xiàng)研究[14]也有相同的發(fā)現(xiàn)，并且認(rèn)為D-dimer高于3.2mg/mL時(shí)應(yīng)密切的監(jiān)測(cè)，預(yù)防肺栓塞發(fā)生。另一項(xiàng)前瞻性研究[15]發(fā)現(xiàn)，用全血凝集反應(yīng)檢測(cè)方法檢測(cè)D-dimer有助于妊娠時(shí)排除DVT。

3.5.4 癌癥 一項(xiàng)大型研究[16]表明D-dimer陰性的癌癥患者存在急性DVT的比例為7.8%，而非癌癥患者為3.5%。Kono等[17]研究也發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤相關(guān)的急性缺血性卒中患者其血漿D-dimer水平將會(huì)升高。另一項(xiàng)納入1 721例研究對(duì)象的肺栓塞診斷研究表明：用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)D-dimer有助于預(yù)測(cè)癌癥患者是否存在肺栓塞，但是相對(duì)于非癌癥患者需要提高其截點(diǎn)值。同時(shí)，多種具有細(xì)胞毒性的化療藥及免疫治療藥物均會(huì)增加癌癥患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并且干細(xì)胞移植患者如果出現(xiàn)移植物抗宿主病，其血漿D-dimer水平也會(huì)明顯增加。

3.5.5 鐮刀狀紅細(xì)胞疾病 鐮刀狀紅細(xì)胞疾病出現(xiàn)血管阻塞并發(fā)癥時(shí)其血漿D-dimer水平將會(huì)出現(xiàn)升高,并且，越來越多的證據(jù)也表明鐮刀狀紅細(xì)胞疾病與血栓形成危險(xiǎn)增加存在相關(guān)性[18]，但到目前為止，尚不清楚凝血系統(tǒng)激活是鐮刀狀紅細(xì)胞疾病血管阻塞并發(fā)癥的原因，還是隨之而產(chǎn)生的結(jié)果。

另外，有報(bào)道指出血漿D-dimer升高尚可見于以下多種疾病[19-23]，如:充血性心衰、心房顫動(dòng)、2型糖尿病、缺血性腦卒中、老年癡呆、缺血性腸病、原發(fā)性高血壓、腎移植、外傷性顱內(nèi)出血、卵巢過度刺激綜合征、特發(fā)性肺纖維化等，提示上述疾病過程中都存在交聯(lián)纖維蛋白形成及繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。除此之外，一些學(xué)者認(rèn)為重組促紅細(xì)胞生成素等外源性造血生長(zhǎng)因子的應(yīng)用也會(huì)引起血漿D-dimer升高[24]。還有學(xué)者報(bào)道血漿D-dimer水平可以用來評(píng)估社區(qū)獲得性肺炎患者病情嚴(yán)重程度及其臨床預(yù)后[25]。

總之，血漿D-dimer作為一項(xiàng)血栓形成的敏感檢測(cè)指標(biāo)，其檢測(cè)結(jié)果陰性有助于排除深靜脈血栓形成和（或）肺栓塞，盡管其檢測(cè)結(jié)果陽性不能用于診斷某種疾病，但仍提示患者體內(nèi)存在血栓形成及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的病理過程。只是上述情況可能發(fā)生在微循環(huán)中，而現(xiàn)在的檢查技術(shù)尚不能直觀的檢測(cè)出微循環(huán)中發(fā)生的血栓形成過程，所以導(dǎo)致目前臨床上不能合理的解釋血漿D-dimer檢測(cè)陽性與血栓形成的關(guān)系。因此，當(dāng)患者存在血液高凝狀態(tài)及可疑發(fā)生血栓形成時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其血漿D-dimer變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)不易察覺的微循環(huán)血栓形成事件，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生盡早進(jìn)行抗凝治療。

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