Waardenburg綜合征的研究進(jìn)展＊

陳紅勝 張華 綜述 馮永 審校

Waardenburg 綜合征（Waardenburg syndrome，WS）又稱(chēng)聽(tīng)力－色素綜合征，是一種較常見(jiàn)的綜合征型遺傳性聾。臨床表現(xiàn)以感音神經(jīng)性聾及虹膜、頭發(fā)和皮膚的色素分布異常為主要特征，目前認(rèn)為其病因主要是由于神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育缺陷或障礙而出現(xiàn)異常的增殖、生存、遷徙和分化。WS人群發(fā)病率約為1／42 000，占先天性聾的2%～5%，不同性別和種族發(fā)病無(wú)明顯差異。本文主要對(duì)WS的臨床特征與分型、基因突變、發(fā)病機(jī)制、基因型和表型的相關(guān)性以及治療五個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 WS的臨床特征與分型

WS具有高度的遺傳異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)不同的伴隨表型將其分為4型，WS1的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)1992年Farrer的標(biāo)準(zhǔn)［1］及1995年Liu的標(biāo)準(zhǔn)［2］，其它3型均在WS1基礎(chǔ)上做出分型診斷，這4型分別是I型WS（WS1，MIM：193500）、II型WS（WS2，MIM：193510），III型WS（Klein－Waardenburg Syndrome，WS3，MIM：148820）和IV 型WS（Waardenburg－Shah syndrome 或Waardenburg－Hirschsprung disease， WS4， MIM：277580）。WS1主要表型為先天性感音神經(jīng)性聾，色素異常及內(nèi)眥異位；WS2無(wú)內(nèi)眥異位，其他表型同WS1；WS3又稱(chēng)Klein－Waardenburg綜合征，在WS1基礎(chǔ)上合并上肢畸形，其顯著特點(diǎn)是伴肌肉骨骼發(fā)育異常，表現(xiàn)肢體肌肉發(fā)育不良、肘（指）關(guān)節(jié)攣縮；WS4又稱(chēng)Waardenburg－Shah綜合征或Waardenburg－Hirschsprung 病，其表型與WS2 相似，但常在WS2基礎(chǔ)上伴先天性巨結(jié)腸或胃腸道閉鎖。4型中以WS1和WS2最為多見(jiàn)。感音神經(jīng)性聾是WS最常見(jiàn)的癥狀之一，約占WS1患者的60%和WS2的90%。聽(tīng)力損失表現(xiàn)多樣，但大部分表現(xiàn)為先天性感音神經(jīng)性聾，雙耳對(duì)稱(chēng)，且呈非進(jìn)行性發(fā)展。WS2患者耳聾的發(fā)生率較WS1高，耳聾程度重，而單側(cè)或非對(duì)稱(chēng)性耳聾更常見(jiàn)于WS1患者。同時(shí)，部分患者伴有顳骨發(fā)育異常，其發(fā)生率約為0%～50%，最常見(jiàn)的內(nèi)耳畸形是前庭水管擴(kuò)大和半規(guī)管畸形如擴(kuò)張、缺如等［3］。WS雖有虹膜異色，但無(wú)視力下降，眼底色素沉著隨虹膜色素沉著變化而變化。

2 WS的基因及基因突變

已證實(shí)有6種基因與WS有關(guān)：PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3 和SOX10。其中PAX3、MITF、SNAI2、SOX10 是轉(zhuǎn)錄因子，ENDR3 和EDN3是信號(hào)分子。不同致病基因與不同的WS亞型相關(guān)聯(lián)，其中PAX3是WS1、WS3的主要致病基因。WS2的遺傳基礎(chǔ)較復(fù)雜，MITF 基因突變導(dǎo)致WS2A，SNAI2 基因突變導(dǎo)致WS2D。Bondurand等［4］從WS2患者檢測(cè)到SOX10基因的缺失突變，使SOX10基因成為WS2（WS2E）的第三個(gè)致病基因；Pingault等［5］首次從30例WS2患者中檢測(cè)到一個(gè)EDNRB基因雜合新突變，提示EDNRB 基因亦是導(dǎo)致WS2 發(fā)病的原因之一。此外，2 個(gè)導(dǎo)致WS2B和WS2C的基因突變位點(diǎn)被定位于1p21－p13.3 和8q23，但沒(méi)有克隆出明確的致病基因。EDN3、EDNRB和SOX1O 基因突變主要與WS4有關(guān)，其中SOX10 是其主要致病基因，50%以上的WS4病例可檢測(cè)到其突變。這些基因突變大多數(shù)是單發(fā)的，不同的基因突變?cè)诓煌易彘g或同一基因突變?cè)诓煌易寤蛲患易鍍?nèi)產(chǎn)生的表型變異性較大。至今，國(guó)外已報(bào)道228個(gè)基因突變位點(diǎn)（http：／／grenada.lumc.nl／LOVD2／WS／，截止2011年11月）。

由于生前發(fā)現(xiàn)的WS致病基因均為雜合突變，認(rèn)為其遺傳方式是常染色體顯性遺傳伴不全外顯，隨著后來(lái)純合突變致病基因的發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為其遺傳方式既有顯性遺傳又有隱性遺傳。I、II和III型WS多為常染色體顯性遺傳，IV WS中SOX10突變導(dǎo)致的WS4 為常染色體顯性遺傳，EDN3 和EDNRB突變導(dǎo)致的WS4為常染色體隱性遺傳。

2.1 PAX3基因突變與WS1、WS3 90%的WS1和50%的WS3 患者可檢測(cè)到PAX3 基因突變，WS2和WS4未見(jiàn)PAX3基因突變的報(bào)道。PAX3基因是PAX 家族成員之一，定位于2q35－2q37，主要特征是含有4個(gè)高度保守的、參與DNA 結(jié)合的氨基酸集團(tuán)：配對(duì)結(jié)構(gòu)域（PD）、同源結(jié)構(gòu)域（HD）、富Pro－Ser－Thr的羧基末端和辛肽序列。PAX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，在小鼠的神經(jīng)管、發(fā)育的腦組織、神經(jīng)嵴及其衍生物中均有表達(dá)，主要功能是通過(guò)控制靶基因從而調(diào)控胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，在骨骼肌肉的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。該基因突變可引起胚胎神經(jīng)嵴發(fā)育異常，進(jìn)而引起黑素細(xì)胞、肢體肌肉和腸道發(fā)育異?；蚧?，并產(chǎn)生相應(yīng)的WS表型。

人的PAX3雜合突變導(dǎo)致輕度的WS1表型，而純合或復(fù)合雜合PAX3突變則導(dǎo)致嚴(yán)重的WS3表型，如露腦、脊柱裂和上肢發(fā)育畸形，部分病例甚至在嬰兒期或胚胎期即死亡［6］。WS3 多為散發(fā)病例或WS1家系中的個(gè)別病例，主要由PAX3基因純合突變所致。Zlotogora等［7］曾報(bào)道了1例WS3患者攜帶PAX3純合突變S84F，該患者除表現(xiàn)為嚴(yán)重的色素異常和極重度感音神經(jīng)性聾外，還伴前臂攣縮畸形，其父母均攜帶S84F 雜合突變，但表現(xiàn)為典型的WS1。Wollnik等［6］亦報(bào)道由PAX3基因純合突變Y90H 導(dǎo)致的WS3患者，伴嚴(yán)重的雙上肢畸形，而其父母均為WS1患者，均攜帶Y90H 雜合突變。PAX3基因的雜合突變亦可導(dǎo)致WS3的發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制可能為突變的蛋白對(duì)正常蛋白的顯性負(fù)性調(diào)控作用，或者編碼蛋白在神經(jīng)嵴分化、骨骼肌肉的運(yùn)動(dòng)中起重要作用的相關(guān)修飾基因的參與所致［8］。PAX3基因第47位氨基酸天門(mén)冬酰胺可發(fā)生多種不同突變，導(dǎo)致多種疾病的表現(xiàn)，如N47H 雜合突變可導(dǎo)致WS3［8］；而N47K 突變可導(dǎo)致顱面－耳聾－手綜合征（craniofacial－ deafness－h(huán)and syndrome，CDHS）（Hageman MJ，1978），該疾病主要特征為重度感音神經(jīng)性聾，鼻骨發(fā)育不良或缺如，鼻短小，鼻孔呈裂隙狀，瞼裂短小，同時(shí)還伴有手指尺側(cè)偏曲畸形，腕關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。

約95%的PAX3基因突變位點(diǎn)在2～6號(hào)外顯子，2號(hào)外顯子的突變發(fā)生率最高，PD 域的錯(cuò)義突變占了大多數(shù)，其次為5、6號(hào)外顯子［5］，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PAX3 基因突變位點(diǎn)共有98 種（http：／／grenada.lumc.nl／LOVD2／WS／，截止2011年11月）。

2.2 MITF、SNAI2基因突變與WS2 WS2 是不伴有內(nèi)眥異位的遺傳異質(zhì)性群體。1994 年Tassabehji［9］在一個(gè)WS2大家族中發(fā)現(xiàn)MITF 突變并首次克隆出了人類(lèi)MITF 基因。人類(lèi)MITF 基因和人類(lèi)同源小鼠的microphthalmia 基因定位于3p122p14區(qū)間，二者編碼的MITF是一種螺旋－環(huán)－螺旋堿性亮氨酸拉鏈（basic helix－loop－h(huán)elix leucine zipper，bHLH－Zip）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，MITF主要通過(guò)bHLH－Zip結(jié)構(gòu)域識(shí)別位于靶基因啟動(dòng)子區(qū)上的E－box特異序列CANNTG，并與之結(jié)合后啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控多種生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，尤其是色素細(xì)胞的存活、增殖和分化。

MITF基因突變是WS2的重要致病因素，約有15%～20%的WS2患者有MITF 基因突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)28種MITF 基因雜合突變（http：／／grenada.lumc.nl／LOVD2／WS／，截止2012年01月），大多數(shù)為錯(cuò)義突變和點(diǎn)突變，其次是移碼突變、剪切位點(diǎn)突變和小的缺失突變。這些突變主要分布在MITF基因第6～9號(hào)外顯子附近，其中點(diǎn)突變主要分布在7、8號(hào)外顯子，對(duì)應(yīng)于MITF蛋白的bHLH－ZIP結(jié)構(gòu)域。此外，MITF 突變可導(dǎo)致另一種以皮膚著色稀疏而非斑片狀色素缺失為特征的NC ?。璗ietz綜合征［10］（白化?。@綜合征），表現(xiàn)為完全外顯的先天性重度感音神經(jīng)性聾，色素分布異常具有獨(dú)特性，表現(xiàn)為患者出生時(shí)頭發(fā)多為雪白色隨年齡增長(zhǎng)可逐漸獲得色素至金色，但成年后仍然表現(xiàn)白眉毛或白睫毛；皮膚顏色蒼白并有許多橙色雀斑但無(wú)成片的色素沉著；無(wú)虹膜異色。Tietz綜合征獨(dú)特的臨床表現(xiàn)使之與WS2較易區(qū)別。

SNAI2（SLUG）是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，遷徙的神經(jīng)嵴細(xì)胞可表達(dá)。SNAI2基因定位于8q11.21，Stegmann等［11］發(fā)現(xiàn)1 例神經(jīng)管缺陷的患者攜帶SNAI2雜合錯(cuò)義突變，報(bào)道了人類(lèi)第一個(gè)SNAI2基因突變。此后，研究證實(shí)［12］小鼠SLUG 基因雜合突變可引起小鼠出現(xiàn)額頂及腹部毛發(fā)變白的改變，提示人類(lèi)SNAI2可能參與WS的形成。Sanchez－Martin等［13］檢測(cè)38個(gè)無(wú)MITF突變的WS2，其中2個(gè)WS2表現(xiàn)SNAI2（SLUG）的純合缺失，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明MITF 可與SNAI2（SLUG）的啟動(dòng)子E盒相作用而調(diào)節(jié)色素細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。目前，報(bào)道的僅有Stegmann［11］和Sanchez－Martin［13］已發(fā)現(xiàn)的兩種SNAI2基因突變位點(diǎn)。

2.3 EDN3、EDNRB基因突變與WS4 WS4表征類(lèi)似WS2，并伴有Hirchsprung?。ㄏ忍煨跃藿Y(jié)腸，胃腸道閉鎖），是一種罕見(jiàn)的以常染色體隱性遺傳為主的綜合征型聾，常表現(xiàn)為一長(zhǎng)段或整個(gè)結(jié)腸甚至是整個(gè)腸道無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥，此類(lèi)患者多伴有小腸結(jié)腸炎或營(yíng)養(yǎng)不良，且多為散發(fā)病例。

Hirchsprung病（HD）是一種以腸道末端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞完全缺如為特征的先天性消化道畸形，其發(fā)病率約為1／5 000，為常染色體顯性遺傳。目前共發(fā)現(xiàn)10個(gè)基因的突變可導(dǎo)致HD 的發(fā)病，其中最常見(jiàn)的是RET 基因，RET 突變和50%的HD 家系及15%的散發(fā)病例有關(guān)；其次為EDNRB基因，約5%的HD 患者可檢測(cè)到該基因突變；較少見(jiàn)的還有EDN3、SOX10 等8 個(gè)致病基因。HD 致病基因的發(fā)現(xiàn)為研究WS4的致病機(jī)制提供了基礎(chǔ)。研究［5］表明WS4的發(fā)病主要與SOX10、EDNRB或EDN3基因突變有關(guān)，約50%的WS4患者由于SOX10基因雜合突變而致病，呈常染色體顯性遺傳，而EDNRB和EDN3突變與20%～30%的WS4 患者有關(guān)。EDN3 基因定位于20q13.2－q13.3 區(qū)間，EDN3能有效促進(jìn)胚胎組織色素細(xì)胞的有絲分裂，并可改變其分化過(guò)程使其具有膠質(zhì)細(xì)胞－色素細(xì)胞雙向分化潛能，其受體基因EDNRB定位于13q22，編碼EDN3受體蛋白的配體。EDNRB和EDN3突變致病特點(diǎn)：雜合子傾向于僅表現(xiàn)為HD 或便秘，或色素異常和／或耳聾［5］，HD 病例中攜帶EDN3雜合突變者非常少見(jiàn)，目前僅見(jiàn)1 例報(bào)道［14］，極少數(shù)WS4病例可檢測(cè)到EDNRB或EDN3雜合突變，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳伴不完全外顯［5］；純合子則導(dǎo)致更為復(fù)雜的伴HD 和WS特征的WS4表型，呈常染色體隱性遺傳。目前，已報(bào)道12 種EDN3 基因突變和29種EDNRB基因突變（http：／／grenada.lumc.nl／LOVD2／WS／，截止2011年11月），大多數(shù)為錯(cuò)義突變和無(wú)義突變，其次是剪切位點(diǎn)突變和小的缺失和／或插入突變。

2.4 SOX10 基因突變與 WS2、WS4 SOX10（SRY－box10，性別決定區(qū)盒基因）定位于22q13.1，是DNA 結(jié)合蛋白中具有高活動(dòng)組分（high mobility group，HMG）超級(jí)族成員之一，在胚胎神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育中最先表達(dá)并促進(jìn)神經(jīng)嵴和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，其主要特征是具有一個(gè)高度保守的HMGbox基序，可以和DNA 進(jìn)行序列特異性的結(jié)合。除HMG 外，SOX10 蛋白還有一個(gè)高度保守的SOX10Group E 結(jié)構(gòu)域和C 端轉(zhuǎn)錄激活域（TA）。SOX10基因突變主要與WS4的發(fā)病有關(guān)，自Pingault等［15］在1例WS4患者中檢測(cè)到SOX10突變以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)20 多種SOX10 雜合突變與WS4 有關(guān)，在45%～55%的WS4患者中可檢測(cè)到SOX10點(diǎn)突變?cè)斐傻拇笃笔В?］，且絕大部分為新發(fā)突變。

Sham［16］回顧分析了12例WS4病例SOX10基因突變位點(diǎn)和結(jié)腸腸道閉鎖的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在HMG 之前或HMG 域的無(wú)義突變，產(chǎn)生的截短蛋白沒(méi)有DNA 結(jié)合功能，這種突變表現(xiàn)為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥或短的閉鎖結(jié)腸；發(fā)生在HMG 后的突變產(chǎn)生的突變蛋白能與DNA 結(jié)合，但缺乏轉(zhuǎn)錄活性域，也產(chǎn)生短的閉鎖結(jié)腸；發(fā)生在轉(zhuǎn)錄功能域之后的突變產(chǎn)生的突變蛋白通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)引起嚴(yán)重結(jié)腸閉鎖的臨床表型，表現(xiàn)為長(zhǎng)片段的閉鎖結(jié)腸或完全性的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺乏癥；發(fā)生在HMG 和C端轉(zhuǎn)錄域之間的突變產(chǎn)生的表型變化較多。另外，同一種突變?cè)诓煌募易灞憩F(xiàn)也不盡相同，如Y313X 在2個(gè)家族產(chǎn)生了不同表型的腸道閉鎖［17］。

最初認(rèn)為SOX10突變只導(dǎo)致WS4，直到2007年，Bondurand等［4］在伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷的WS2患者中首次檢測(cè)到SOX10基因的大片缺失突變后，SOX10成為WS2的第三個(gè)致病基因，并估計(jì)約15%的WS2 患者的發(fā)病與SOX10 突變有關(guān)。此后，Iso等［18］亦報(bào)道WS2患者攜帶SOX10基因缺失突變。目前，在SOX10基因突變致病的WS2患者中只檢測(cè)到了SOX10缺失突變［4，18］。

此外，SOX10 基因突變還可導(dǎo)致其它神經(jīng)嵴病，如PCWH（peripheral demyelinating neuropathy，ccntral dysmyelinating leukodystrophy，WS，and Hirschsprung＇s disease，MIM：609136）［19］、孤立性Hirschsprung?。℉SCR）［20］和YDBS（yemenite deaf－blind hypopigmentation syndrome.MIM：601706）［21］。PCWH 主要表現(xiàn)為一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為外周脫髓鞘性神經(jīng)病、中樞性髓鞘形成障礙、WS以及HD。HSCR 是一種先天性疾病，主要特征是患者腸道肌間和黏膜下神經(jīng)叢缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞導(dǎo)致巨結(jié)腸。YDBS為SOX10的一個(gè)錯(cuò)義突變S135T 所導(dǎo)致，表現(xiàn)為低色素、視力下降和聽(tīng)力下降，但是腸道神經(jīng)節(jié)發(fā)育正常。

目前已報(bào)道的SOX10基因突變共有61種（http：／／grenada.lumc.nl／LOVD2／ WS／，截止2012年01月），絕大部分為無(wú)義突變和框移突變，導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)并產(chǎn)生截短蛋白而致?。?］。

2.5 國(guó)內(nèi)WS相關(guān)基因突變研究現(xiàn)狀 目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)WS的研究較少，絕大部分為個(gè)案報(bào)道或單個(gè)家系的報(bào)道［22，23］。在中國(guó)人群WS病例中，已報(bào)道28 種PAX3、MITF 和SOX10 基因的突變位點(diǎn)［16，22～33］，尚未見(jiàn)SNAI2、EDNRB 和EDN3 基因突變及WS3病例的報(bào)道。Sham 等［16］于2001年在兩個(gè)中國(guó)人WS4患者中檢測(cè)到了2種SOX10基因突變。國(guó)內(nèi)楊淑芝［27，33］和陳靜等［31］在國(guó)內(nèi)較早對(duì)WS 進(jìn)行了較系統(tǒng)的臨床特征及相關(guān)基因突變分析；此后，陳紅勝等［24～26］對(duì)Waardenburg綜合征進(jìn)行了較大范圍的病例收集及分子遺傳學(xué)研究，報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例WS4病例，并首次在中國(guó)人群WS2病例中發(fā)現(xiàn)SOX10基因突變位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)SOX10突變篩查陽(yáng)性率與MITF 相等，約為40%，高于國(guó)外研究報(bào)道［4］，共發(fā)現(xiàn)了12種PAX3、MITF 和SOX10突變位點(diǎn)，其中10種為未報(bào)道新突變。最近，Yang等［32］在一中國(guó)家系中首次發(fā)現(xiàn)了一種復(fù)合雜合突變，進(jìn)一步豐富了中國(guó)人群Waardenburg綜合征相關(guān)基因突變譜。在已報(bào)道的中國(guó)人群WS相關(guān)基因突變位點(diǎn)中，除少數(shù)幾個(gè)同時(shí)見(jiàn)于2個(gè)或2個(gè)以上的不同家系外，絕大部分突變位點(diǎn)為某一家系所特有，這些也限制了對(duì)基因型和表型關(guān)系的進(jìn)一步分析。因此，下一步可進(jìn)行較大規(guī)模WS病例的收集及遺傳學(xué)相關(guān)研究，對(duì)于WS2病例，除進(jìn)行MITF基因突變篩查外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行SOX10、SNAI、EDNRB和EDN3基因突變的檢測(cè)［5］，可逐步完善中國(guó)人群WS相關(guān)基因突變譜，有助于揭示基因型和表型之間的聯(lián)系，進(jìn)一步開(kāi)展WS患者的基因診斷和產(chǎn)前診斷，減少WS患者的發(fā)生率。

3 發(fā)病機(jī)制

目前WS發(fā)病機(jī)制有二種學(xué)說(shuō)：?jiǎn)伪扼w劑量不足學(xué)說(shuō)和顯性負(fù)效應(yīng)學(xué)說(shuō)，但都只能部分解釋W(xué)S發(fā)病機(jī)制。單倍劑量不足效應(yīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為［4，20］，突變蛋白可能仍有功能，但其劑量不足以實(shí)現(xiàn)黑素細(xì)胞完全發(fā)育，不同個(gè)體癥狀嚴(yán)重程度的差異可能是由于殘留的正常野生蛋白量的不同以及不同個(gè)體不同器官中黑素細(xì)胞發(fā)育所需野生蛋白的量不同所致。不同的組織或器官對(duì)野生蛋白的劑量依賴(lài)不同，人與小鼠相比依賴(lài)相對(duì)較低，當(dāng)突變的蛋白超過(guò)閾值后便會(huì)產(chǎn)生病理效應(yīng)?；螂s合突變中，兩個(gè)等位基因中的一個(gè)突變基因（無(wú)義突變、移碼突變和錯(cuò)義突變）導(dǎo)致其所編碼的蛋白質(zhì)失去正常功能或保留部分功能，另一個(gè)野生型基因編碼的蛋白質(zhì)的量不能達(dá)到兩個(gè)正常等位基因編碼的蛋白質(zhì)行使正常功能所需生物量的閾值，從而造成雜合突變基因編碼的蛋白質(zhì)不能發(fā)揮正常的生理功能。PAX3 與MITF、SOX10突變通過(guò)單倍體劑量不足分別導(dǎo)致WS1和WS2，突變蛋白可與其自身或正常的野生蛋白結(jié)合形成二聚體，使野生蛋白與靶基因DNA 不能正確結(jié)合而失去調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞靶基因的活性。

顯性負(fù)性效應(yīng)學(xué)說(shuō)［16，19］認(rèn)為，在兩個(gè)等位基因中如果一個(gè)基因突變，一個(gè)基因保持野生型，即使突變的基因完全失去功能，理論上這一對(duì)等位基因仍應(yīng)保留有50%的功能。但在某些情況下突變的蛋白質(zhì)不僅自身不能發(fā)揮其正常的生理功能，還使正常蛋白質(zhì)也不能發(fā)揮功能，這種蛋白質(zhì)相互作用中的干擾現(xiàn)象稱(chēng)為顯性負(fù)效應(yīng)。PAX3 和SOX10 基因突變可通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)抑制野生PAX3 和SOX10蛋白功能而導(dǎo)致嚴(yán)重的WS3和WS4。

4 基因型和表型相關(guān)性研究

WS不同家系之間或同一家系不同患者之間臨床表型變異很大。Morell等［34］發(fā)現(xiàn)攜帶PAX3 錯(cuò)義突變的WS1患者中，在成對(duì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)發(fā)生突變的患者耳聾的發(fā)生率較同源結(jié)構(gòu)域內(nèi)的突變者明顯增高。DeStefano 等［35］分析278例WS1患者的基因型和表型，發(fā)現(xiàn)發(fā)生缺失或產(chǎn)生截短蛋白的突變者與白額發(fā)或皮膚色素異常有一定的相關(guān)性，攜帶這些突變者比發(fā)生錯(cuò)義突變的患者更容易出現(xiàn)白額發(fā)或皮膚色素異常。國(guó)內(nèi)亦有研究［24］發(fā)現(xiàn)WS2患者中，先天性眼瞼下垂多見(jiàn)于攜帶SOX10 基因突變者，而MITF突變者更容易出現(xiàn)皮膚色素的異常。另外，Inoue等［19］研究發(fā)現(xiàn)伴神經(jīng)系統(tǒng)異常的WS4和PCWH 患者中，SOX10基因末號(hào)外顯子的突變由于顯性負(fù)性效應(yīng)而導(dǎo)致PCWH，而且突變位置越靠前，顯性負(fù)性效應(yīng)越強(qiáng)臨床表型更嚴(yán)重；而其它幾個(gè)外顯子的突變由于突變體mRNA 被無(wú)義介導(dǎo)mRNA 降解（nonsense mediated mRNA decay，NMD）作用途徑識(shí)別而降解，導(dǎo)致單倍體劑量不足而產(chǎn)生典型的WS4表型。但是絕大部分的研究尚未發(fā)現(xiàn)WS的基因型和表型的確切關(guān)系，其原因可能為外顯不全、頻發(fā)的新突變和缺乏大家系及大規(guī)模的病例數(shù)等；另外，可能與等位基因異質(zhì)性、修飾基因等遺傳因素或環(huán)境等多種因素共同參與了WS相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)［34］。

5 治療

對(duì)Waardenburg綜合征目前尚無(wú)特效的藥物治療方法，關(guān)鍵是早期診斷，盡早進(jìn)行聽(tīng)力干預(yù)。助聽(tīng)器雖然可以幫助大部分耳聾患者獲得聽(tīng)力，但對(duì)重度聾以上的感音性聾患者作用有限。人工耳蝸植入術(shù)給重度和極重度耳聾患者帶來(lái)了希望，它是目前唯一有效的康復(fù)方法。因此，對(duì)于試戴助聽(tīng)器3個(gè)月到半年后，康復(fù)效果很差、符合人工耳蝸植入術(shù)篩選標(biāo)準(zhǔn)、并且患者家屬對(duì)人工耳蝸有合理的期望值的，可以考慮人工耳蝸植入術(shù)。Roland等［36］最早報(bào)道一例WS患者人工耳蝸植入2年后開(kāi)放式言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)（單詞）得分為58%。此后，國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道WS人工耳蝸植入患者，其術(shù)后效果和其他類(lèi)型的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失患者植入后效果相比較無(wú)明顯差異［37，38］。WS患者尤其是極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的患者常伴有耳蝸畸形、內(nèi)聽(tīng)道狹窄、前庭水管擴(kuò)大、半規(guī)管缺失等異常，對(duì)這些伴有先天性?xún)?nèi)耳畸形的WS患者行人工耳蝸植入較內(nèi)耳發(fā)育正常者難度大，術(shù)后效果個(gè)體差異很大，植入術(shù)前應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估伴發(fā)的畸形程度，避免術(shù)后可能出現(xiàn)的腦脊液耳鼻漏及顱內(nèi)感染。

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