軸突導(dǎo)向因子與疼痛之間關(guān)系的研究進(jìn)展

呂正濤 牟子君 李 熳

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院第二臨床學(xué)院，湖北武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系，湖北武漢 430030

軸突導(dǎo)向因子主要在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起化學(xué)趨化及導(dǎo)向作用，同時(shí)還作用于免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，并與腫瘤的形成、新血管的生長(zhǎng)密切相關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4個(gè)軸突導(dǎo)向因子家族：Semaphorins，Slits，Netrins 和 Ephrins。近些年，越來(lái)越多的研究表明，部分軸突導(dǎo)向因子與成年后的疼痛密切相關(guān)，主要包括神經(jīng)病理性痛、癌性痛、炎性痛。本文將對(duì)軸突導(dǎo)向因子參與疼痛發(fā)生的機(jī)制進(jìn)行綜述，希望有助于對(duì)各類(lèi)型疼痛進(jìn)行更合理的治療。

1 Semaphorins

1.1 Semaphorins的結(jié)構(gòu)及作用

Semaphorins是一類(lèi)重要的軸突導(dǎo)向因子，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮重要導(dǎo)向作用。1992年，Kolodkin等發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)Semaphorin家族成員——Sema21a（原稱(chēng)為 Semaphorin1，簡(jiǎn)稱(chēng)為 Sema-1）。Semaphorin（簡(jiǎn)稱(chēng)Sema）家族包含至少20個(gè)成員，其在N端都有一個(gè)相似的Sema結(jié)構(gòu)域。按照種系發(fā)生和結(jié)構(gòu)特征可將Semas分為8類(lèi)，其中5類(lèi)在脊椎動(dòng)物里有表達(dá)：Sema3A～Sema3F，Sema4A～Sema4G，Sema5A～Sema5B，Sema6A～Sema6C，Sema7A，受體主要為 neuropilins和 plexins[1]。 隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)這類(lèi)因子不僅可以影響軸突的生長(zhǎng)，還在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、增殖、遷移及形態(tài)變化、腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、參與機(jī)體免疫反應(yīng)及新生血管形成的過(guò)程中都具有重要的作用[2-4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明Semas與疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。

1.2 Semaphorins與疼痛

2009年Cheung等[5]對(duì)1043名志愿者進(jìn)行核磁共振成像觀察，發(fā)現(xiàn)大約40%的慢性非特異性腰背痛由椎間盤(pán)的退行性病變引起。正常成年人的椎間盤(pán)（interbertibral disc，IVD）幾乎沒(méi)有神經(jīng)分布及血管生長(zhǎng)，只有纖維外環(huán)的細(xì)胞有少量神經(jīng)分布和血管長(zhǎng)入[6]。健康成年人的椎間盤(pán)內(nèi)有大量 Semaphorin3A（Sema3A）表達(dá)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伴隨 Sema3A表達(dá)的降低，有新生血管及神經(jīng)纖維長(zhǎng)入椎間盤(pán)，說(shuō)明Sema3A的低表達(dá)降低了對(duì)神經(jīng)和血管生長(zhǎng)的抑制作用，引起感覺(jué)神經(jīng)及血管的長(zhǎng)入。纖維外環(huán)細(xì)胞中，Sema3A的高表達(dá)，可能是阻止神經(jīng)長(zhǎng)入的機(jī)制之一[7]。

脊髓損傷之后有大量的感覺(jué)神經(jīng)纖維向脊髓中再生，這是可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得的，但是沒(méi)有證據(jù)顯示這種再生是靶向再生。在脊髓損傷后，神經(jīng)纖維的非靶向再生可能導(dǎo)致異位神經(jīng)纖維再生，這種異位神經(jīng)再生可以導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，例如慢性疼痛。Tang等[8]發(fā)現(xiàn)，大鼠行神經(jīng)根切斷術(shù)后，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（neuron growth factor，NGF）在脊髓中的超表達(dá)介導(dǎo)了降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide positive，CGRP）陽(yáng)性的感覺(jué)神經(jīng)纖維在背角及腹角長(zhǎng)芽、再生，而這種異位再生導(dǎo)致了慢性疼痛。在脊髓背角和腹角接種腺病毒，誘導(dǎo)Sema3A表達(dá)，限制了神經(jīng)纖維向脊髓Ⅰ層、Ⅱ?qū)娱L(zhǎng)芽，引導(dǎo)神經(jīng)纖維的靶向再生；當(dāng)NGF和Sema3A聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，受損的脊髓恢復(fù)了正常構(gòu)型并且沒(méi)有發(fā)生疼痛。Sema3A是一種重要的化學(xué)排斥物，可以介導(dǎo)生長(zhǎng)錐的塌陷。而Wanigasekara等[9]發(fā)現(xiàn)，用NGF、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line–derived neurotrophic factor，GDNF）或 neurturin（NTN）預(yù)處理的成熟神經(jīng)元中沒(méi)有出現(xiàn)Sema3A導(dǎo)致的生長(zhǎng)錐坍塌這一變化。還有研究表明，Sema3A可以抑制較低濃度的NGF誘導(dǎo)的傷害性傳入纖維長(zhǎng)芽，但不能抑制高濃度NGF的誘導(dǎo)作用[10]。筆者認(rèn)為，NGF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)損傷后引起神經(jīng)纖維的大量再生，但是這種再生是非靶向的，甚至是異位的；而Sema3A作為神經(jīng)生長(zhǎng)的排斥性因子，可以阻止異位神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，恢復(fù)神經(jīng)纖維生理性的分布。通過(guò)NGF和SemaA的相互作用，引導(dǎo)神經(jīng)纖維靶向再生，這可以指導(dǎo)神經(jīng)損傷的治療，解決長(zhǎng)期的慢性疼痛。

神經(jīng)病理性痛（neuropathic pain，NP）又稱(chēng)神經(jīng)痛，是一種慢性疼痛狀態(tài)，主要分為自發(fā)性疼痛（spontaneous pain）、痛覺(jué)超敏（allodynia）和痛覺(jué)過(guò)敏（hyperalgesia），常用鎮(zhèn)痛藥物治療后療效不佳，是臨床亟待解決的難題，神經(jīng)病理性痛發(fā)生在神經(jīng)損傷或神經(jīng)疾病狀態(tài)，如糖尿病、癌癥、感染、自身免疫性疾病以及創(chuàng)傷[11]。新近研究表明，軸突導(dǎo)向因子參與了神經(jīng)病理性痛的病理生理過(guò)程。神經(jīng)損傷后軸突導(dǎo)向因子可以影響突觸可塑性，這對(duì)神經(jīng)病理性痛的誘發(fā)與維持至關(guān)重要。Hayashi等[12]發(fā)現(xiàn)，在慢性壓迫性神經(jīng)損傷（chronic constriction injury，CCI）導(dǎo)致的大鼠神經(jīng)痛模型中，背角Neurophilin1（NP1）表達(dá)增加，而且CCI模型中，鞘內(nèi)注射重組Sema3A可以減少機(jī)械痛超敏和熱痛過(guò)敏，但鞘內(nèi)注射熱滅活的Sema3A沒(méi)有這種作用。NP1和PlexinA1都是Sema3A的受體，NP1和plexinA1結(jié)合成復(fù)合受體。Sema3A與NP1、plexinA1組成的復(fù)合受體結(jié)合后，plexinA1胞內(nèi)段變形，其中間機(jī)制尚不清楚，但最終可以通過(guò)肌動(dòng)蛋白解聚因子（cofilin）去磷酸化引起肌動(dòng)蛋白活性改變，導(dǎo)致生長(zhǎng)錐的塌陷，減少神經(jīng)纖維的異位再生。

2 Slits

2.1 Slits的結(jié)構(gòu)及作用

Slit是一種分泌型蛋白，主要表達(dá)在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，其有三種亞型 ：Slit1、Slit2、Slit3。 Slits 與 其 受 體Roundabout（Robo）作用后，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Rho GTPase（主要包括 Rac1，Cdc42，RhoA）的活性，產(chǎn)生軸突導(dǎo)向功能[13]。Slit/Robo主要對(duì)軸突產(chǎn)生排斥性導(dǎo)向作用，并能促進(jìn)軸突的分支和延伸及引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的遷移。Slits在果蠅和線蟲(chóng)中表達(dá)于中線，作為短程排斥信號(hào)分子起作用。Slit/Robo信號(hào)還與神經(jīng)節(jié)的發(fā)生有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明，小雞三叉神經(jīng)節(jié)的形成依賴(lài)基板和神經(jīng)嵴細(xì)胞的相互作用：早期的顱神經(jīng)嵴細(xì)胞表達(dá)Slit1，基板細(xì)胞表達(dá)其Robo2受體，通過(guò)阻斷Robo2功能或通過(guò)RNA減少而干擾Robo2或Slit1，可抑制正常神經(jīng)節(jié)的形成，達(dá)到類(lèi)似于神經(jīng)嵴切除的作用[14]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，Slit/Robo信號(hào)通路還與機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的多種細(xì)胞遷移有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，Slit/Robo信號(hào)在多種感染、損傷、腫瘤組織及其修復(fù)過(guò)程中都有表達(dá)，發(fā)揮著各不相同的作用。

2.2 Slits與疼痛

Slits家族與疼痛有關(guān)的研究甚少，2010年的一項(xiàng)研究表明：子宮內(nèi)膜異位癥伴子宮腺肌病的患者子宮內(nèi)膜中Slit表達(dá)顯著高于正常女性，子宮內(nèi)膜異位癥的女性Robo1的免疫反應(yīng)活性也顯著高于正常女性。而異位內(nèi)膜中Slit的免疫反應(yīng)活性與痛經(jīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以作為子宮內(nèi)膜異位癥伴子宮腺肌病痛經(jīng)程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。而Guo等[16]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因和野生型的患子宮內(nèi)膜異位癥的小鼠都表現(xiàn)出痛覺(jué)超敏或痛覺(jué)過(guò)敏，Slit2的表達(dá)和異位或者原位的子宮內(nèi)膜中的微血管密度有關(guān)，Slit2的表達(dá)上調(diào)擴(kuò)大了損傷部位面積并引起疼痛，但是Slit2的表達(dá)和疼痛沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

Liu 等[17]通過(guò)半定量 RT-PCR、western blot、熒光染色等實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后，Slit-2和Robo1的表達(dá)水平顯著上升并在第14天達(dá)到高峰，但沒(méi)有證據(jù)表明Slit/Robo信號(hào)與疼痛相關(guān)。為闡述Slit/Robo信號(hào)與疼痛之間的關(guān)系尚需大量基礎(chǔ)研究。

3 Netrins

3.1 Netrins的結(jié)構(gòu)及作用

Netrin是秀麗線蟲(chóng)中UNC-6蛋白的同源物。目前發(fā)現(xiàn)了四種 Netrin：Netrin-1、Netrin-2、Netrin-3、Netrin-4 在動(dòng)物脊髓有表達(dá)。Netrin有兩種膜結(jié)合受體，即排斥性受體（UNC-5蛋白）和吸引性受體，其中，吸引性受體主要包括結(jié) 腸 癌 缺 失（deleted in colorectal cancer，DCC） 蛋 白 、Neogenin 蛋白、UNC-40、Frazzled 等[18]。 Netrin-1 及其跨膜蛋白DCC受體信號(hào)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中能調(diào)節(jié)突觸生長(zhǎng)，但其信號(hào)的功能在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟后尚不清楚。

3.2 Netrins與疼痛

現(xiàn)階段，Netrin家族及其受體關(guān)于疼痛的研究甚少，但Netrin-1和DCC受體被認(rèn)為與突觸可塑性密切相關(guān)。在正中神經(jīng)橫切的小鼠模型中，Netrin-1表達(dá)增加，并在損傷兩周后達(dá)到高峰，提示Netrin-1與神經(jīng)損傷后的神經(jīng)纖維再生密切相關(guān)[19]。Netrin-1作用于DCC受體使其激活，通過(guò)磷脂酶 C（phospholipase C，PLC）激活蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC），使Src酪氨酸激酶介導(dǎo)的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體磷酸化，進(jìn)而增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（long-term potentiation，LTP）[20-21]。

收集34例患者后路關(guān)節(jié)融合術(shù)取出的病變椎間盤(pán)作為實(shí)驗(yàn)組，以尸檢獲得的8塊正常椎間盤(pán)作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)病變的椎間盤(pán)從外纖維環(huán)到髓核，Netrin-1和DCC受體有大量分布；而在正常椎間盤(pán)中，Netrin-1以及DCC分布顯著少于病變的椎間盤(pán)，說(shuō)明Netrin-1以及DCC的表達(dá)增多可能引導(dǎo)神經(jīng)及血管長(zhǎng)入椎間盤(pán)而導(dǎo)致慢性腰背痛[22]。筆者認(rèn)為，Netrin-1在退行性變的椎間盤(pán)中起到了和Sema3A相反的作用，Sema3A對(duì)神經(jīng)血管的長(zhǎng)入起到屏障作用；而Netrin-1及其DCC受體則引導(dǎo)神經(jīng)血管的長(zhǎng)入從而引起慢性腰背痛。

4 Ephrins

4.1 Ephrins的結(jié)構(gòu)與作用

目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)至少9種Ephrin（配體）和14種Eph（受體）。Ephrin被分為兩種類(lèi)型：EphrinA1～EphrinA6和EphrinB1～EphrinB3，其受體Eph是酪氨酸激酶受體家族的巨大分支。Eph受體根據(jù)其同源性和配體親和力又分為兩個(gè)亞族：A亞族（EphA1～EphA8，EphA10）和 B亞族（EphB1～EphB4，EphB6）[23]。 Eph 受體及其配體間的相互作用參與了胚胎發(fā)育過(guò)程中的許多進(jìn)程，在神經(jīng)軸突導(dǎo)向、血管發(fā)生、腫瘤形成等方面都具有重要作用。近年來(lái)，相當(dāng)一部分研究表明Ephs/Ephrins與疼痛有關(guān)。

4.2 Ephrins與疼痛

4.2.1 Ephrins與神經(jīng)病理性痛

4.2.1.1 在神經(jīng)病理性痛模型中Song等[24]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷能誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG） 及脊髓中EphB1（受體）、EphrinB1（配體）上調(diào)，鞘內(nèi)注射 EphB 受體激動(dòng)劑可以導(dǎo)致熱痛覺(jué)超敏，并增強(qiáng)DRG小神經(jīng)元的興奮性以及C纖維、脊髓背角（dorsal horn，DH）神經(jīng)元之間的LTP。而鞘內(nèi)注射EphB受體拮抗劑可以消除神經(jīng)損傷所導(dǎo)致的熱痛覺(jué)過(guò)敏及機(jī)械痛超敏，并抑制DRG感覺(jué)神經(jīng)元和DH神經(jīng)元的興奮性，減弱C纖維及背角神經(jīng)元突觸之間的LTP[25]，說(shuō)明EphB1/EphrinB1信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性以及脊髓突觸的可塑性介導(dǎo)神經(jīng)病理性痛。進(jìn)一步研究證實(shí)，EphrinB1-Fc（EphB受體激動(dòng)劑）鞘內(nèi)注射引起周?chē)窠?jīng)中磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）表達(dá)上調(diào)，同時(shí)AKT的磷酸化也增加，認(rèn)為PI3K-AKT信號(hào)通路與EphrinB-Fc介導(dǎo)的痛覺(jué)超敏密切相關(guān)[25]。受體EphB活化后，激活PI3K-AKT信號(hào)通路，通過(guò)磷酸化AKT，影響突觸可塑性和再分布，導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛。還有實(shí)驗(yàn)表明，在神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)痛模型中，DRG和脊髓中EphrinB2表達(dá)上調(diào)，同時(shí)其受體EphB1也在脊髓中表達(dá)[26]。EphrinB2基因敲除的大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏及機(jī)械痛超敏也顯著降低[27]。說(shuō)明EphrinB2/EphB1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能調(diào)節(jié)突觸的可塑性和再分布。

4.2.1.2 也有實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，MAPK信號(hào)在神經(jīng)病理性痛的發(fā)生過(guò)程中起到下游效應(yīng)作用。鞘內(nèi)注射EphrinB1-Fc可以誘導(dǎo)時(shí)間及劑量依賴(lài)的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械痛超敏，同時(shí)使脊髓中MAPK磷酸化增加、c-Fos蛋白表達(dá)上調(diào)；MAPK抑制劑可以減少由鞘內(nèi)注射EphrinB1-Fc引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械痛超敏[28]。EphrinBs/EphBs信號(hào)參與感覺(jué)信息的調(diào)控及中樞敏感化，還有實(shí)驗(yàn)證明，EphrinBs/EphBs與周?chē)窠?jīng)敏感化有關(guān)。小鼠足跖感染EphrinB1-Fc誘導(dǎo)時(shí)間、劑量依賴(lài)的熱痛覺(jué)過(guò)敏與機(jī)械痛超敏，并且伴隨脊髓中c-Fos蛋白表達(dá)上調(diào)、MAPK磷酸化[29]。

4.2.1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與神經(jīng)病理性痛的誘發(fā)密切相關(guān)，在神經(jīng)損傷后第7天其激活數(shù)量下降，提示由EphrinB2作用于傷害性感受器的信號(hào)是導(dǎo)致脊髓中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活的關(guān)鍵。然而，EphrinB2作用的出現(xiàn)明顯是在神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)病理性痛之后，這說(shuō)明EphrinB2信號(hào)可能不是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的主要原因[11]。此外，細(xì)胞骨架的改變與突觸可塑性的改變密切相關(guān)，突觸可以利用肌動(dòng)蛋白的功能對(duì)突觸形態(tài)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，并可以通過(guò)改變肌動(dòng)蛋白聚集和解聚信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)突觸前后小體的功能，這可能與神經(jīng)病理性痛的發(fā)生和維持有關(guān)[30]。

4.2.1.4 在基因水平上，Cibert-Goton等[31]觀察到EphB1基因敲除和野生型的小鼠中均出現(xiàn)了痛覺(jué)過(guò)敏或痛覺(jué)超敏，但是前者恢復(fù)較快，這表明EphrinB/EphB信號(hào)對(duì)神經(jīng)病理性痛的維持起到了重要作用，提示該信號(hào)為神經(jīng)病理性痛的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

4.2.2 Ephrins與癌性痛

在Walker256乳腺癌細(xì)胞脛骨骨髓腔移植的骨癌痛模型中，EphrinB1/EphB1在脊髓中表達(dá)顯著升高，并且在腫瘤細(xì)胞接種的 16 d后，IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎性因子的mRNA表達(dá)也顯著升高，而鞘內(nèi)注射EphB1受體拮抗劑EphB1-Fc能顯著減輕骨癌痛，并且相應(yīng)炎性因子的表達(dá)能被鞘內(nèi)注射EphB1-Fc所翻轉(zhuǎn)。這表明EphrinB1/EphB1受體可能通過(guò)上調(diào)炎癥因子表達(dá)參與骨癌痛的形成[32]。Liu等[33]發(fā)現(xiàn)，在Src酪氨酸激酶的介導(dǎo)下，NMDA受體的亞基NR1及NR2B被磷酸化，激活NMDA受體，使下游鈣離子依賴(lài)的信號(hào)通路激活，最終導(dǎo)致骨癌痛，實(shí)驗(yàn)中EphB1受體拮抗劑可以達(dá)到與嗎啡治療骨癌痛相似的鎮(zhèn)痛作用，這為骨癌痛的治療提供了一個(gè)可能的靶點(diǎn)。而Z360（一種口服膽囊收縮素受體拮抗劑）在治療胰腺癌導(dǎo)致的疼痛中，可以出現(xiàn)與EphB1受體拮抗劑相似的效果，Z360通過(guò)減少I(mǎi)L-1β的產(chǎn)生下調(diào)EphrinB1基因表達(dá)以及NR2B受體的磷酸化[34]。過(guò)度表達(dá)的炎性因子如何作用于NMDA受體導(dǎo)致癌癥痛的機(jī)制還不清楚。

4.2.3 Ephrins與炎性痛

炎性痛的主要特征是正常的無(wú)害刺激亦引起疼痛。同樣在EphrinB2基因敲除小鼠模型中，由完全弗氏佐劑（complete Freund's adjuvant，CFA）誘導(dǎo)的炎性機(jī)械痛覺(jué)超敏減少，由福爾馬林誘導(dǎo)的第二階段痛行為反應(yīng)顯著減少，并且這種疼痛減輕和NMDA受體亞單位NR2B的磷酸化減弱有關(guān)[27]。Slack等[35]認(rèn)為，通過(guò)Src家族酪氨酸激酶介導(dǎo)EphB受體活化，使NMDA受體的NR2B亞單位磷酸化，從而導(dǎo)致炎性痛的發(fā)生。鞘內(nèi)注射EphB受體激動(dòng)劑ephrinB2-Fc也體現(xiàn)了這種作用；并且以上一系列反應(yīng)可以被Src家族酪氨酸激酶的阻滯劑PP2所抑制，用PP2預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也沒(méi)有出現(xiàn)EphrinB2-Fc介導(dǎo)的疼痛反應(yīng)。目前僅知在炎性痛過(guò)敏過(guò)程中，EphrinB2與Eph（受體）相互作用，可導(dǎo)致NMDA受體的亞基NR2B磷酸化，而該過(guò)程通過(guò)激活Src酪氨酸激酶的介導(dǎo)下完成，這也可能是一些神經(jīng)病理性痛的病理機(jī)制。

4.2.4 Ephrins與其他類(lèi)型的疼痛

跨器官痛覺(jué)致敏，即一個(gè)病變內(nèi)臟器官的疼痛引起另一個(gè)相鄰正常器官痛覺(jué)敏感化，進(jìn)而導(dǎo)致后者的功能異常[36]。內(nèi)臟痛一般有以下特點(diǎn)：屬于慢性疼痛（緩慢、持久且定位不精確，對(duì)刺激分辯力差）；對(duì)切割、燒灼等刺激不敏感，對(duì)牽拉、缺血、痙攣等異常敏感；常伴有內(nèi)臟-軀體牽涉痛。臨近器官相互關(guān)聯(lián)的神經(jīng)通路和跨器官反射，構(gòu)成了發(fā)生跨器官痛覺(jué)致敏的解剖生理基礎(chǔ)[37]。Peng等[38]通過(guò)結(jié)腸內(nèi)灌注芥子油（mustard oil，MO）制備了結(jié)腸-尿道反射致敏的模型，發(fā)現(xiàn)EphrinB2通過(guò)NMDA受體NR2B亞單位的磷酸化介導(dǎo)結(jié)腸-尿道跨器官痛覺(jué)致敏并引起慢性盆腔疼痛，這與Wu等[39]發(fā)現(xiàn)一致。在腰骶段背角，EphrinB2/EphB受體相互作用，通過(guò)介導(dǎo)NMDA受體NR2B亞基的磷酸化，使解剖、生理基礎(chǔ)發(fā)生變化，引起跨器官痛覺(jué)敏化，最終引起盆部臟器的疼痛，并且以上一系列反應(yīng)可以被Src家族酪氨酸激酶的阻滯劑PP2所抑制[39]。筆者認(rèn)為，EphrinB2與Eph（受體）相互作用，可導(dǎo)致NMDA受體的亞基NR2B磷酸化，而該過(guò)程通過(guò)激活Src酪氨酸激酶的介導(dǎo)下完成，同時(shí)這也可能是一些神經(jīng)病理性痛的病理生理機(jī)制。對(duì)跨器官痛覺(jué)致敏的病理生理的研究，有助于解釋消化道和泌尿生殖道功能障礙及其引起的慢性非特異性盆腔疼痛，為慢性非特異性盆腔疼痛的診斷及治療提供了新思路。

5 結(jié)語(yǔ)

軸突導(dǎo)向因子不僅在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中起到重要的導(dǎo)向作用，也和成年后的疼痛關(guān)系密切，軸突導(dǎo)向因子在此方面展現(xiàn)了巨大的潛力。但軸突導(dǎo)向因子參與疼痛發(fā)生的機(jī)制還需要大量的基礎(chǔ)科研工作進(jìn)行深入研究，例如退行性變的腰椎間盤(pán)中，Netrins與Semaphorins都可能參與了慢性腰背痛的進(jìn)程，但是二者關(guān)系如何尚不得知；EphrinBs/EphBs信號(hào)廣泛參與疼痛進(jìn)程，其下游機(jī)尚不清楚。大量研究表明，Slit2/Robo1在脊髓損傷之后表達(dá)顯著增高，而Slits家族與疼痛之間關(guān)系的研究很少。本文綜述了最新的關(guān)于疼痛和軸突導(dǎo)向因子之間關(guān)系的研究，希望能為疼痛性疾病的治療提供潛在的靶點(diǎn)。軸突導(dǎo)向因子參與疼痛發(fā)生的機(jī)制還需要大量的基礎(chǔ)科研工作進(jìn)行深入研究，以更好地指導(dǎo)疼痛的靶向治療。

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