炎癥因子對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病影響的研究進展①

錢興皋，劉宇恒，王琴，劉永強

炎癥因子對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病影響的研究進展①

錢興皋1，劉宇恒1，王琴1，劉永強2

骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制目前尚未清晰。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在一定程度上影響并加速了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病。本文就近些年來炎癥因子在骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的潛在作用進行綜述。

骨質(zhì)疏松癥；炎癥因子；骨形成；骨吸收；綜述

[本文著錄格式]錢興皋，劉宇恒，王琴，等.炎癥因子對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病影響的研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2013,19 (7):645-646.

骨質(zhì)疏松癥(osteoporois,OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特點的全身性骨病[1]。骨質(zhì)疏松癥嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，也就是日常生活中或受到輕微創(chuàng)傷即可發(fā)生骨折。如髖部發(fā)生骨折，1年內(nèi)死于各種并發(fā)癥的患者高達20%，且存活者中約50%生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降，給家庭帶來沉重負擔(dān)[2]。對骨質(zhì)疏松癥病因、形成機制以及預(yù)防和治療的研究具有重要的意義。目前的研究提示，骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中，體內(nèi)炎癥因子水平異常增高，諸多炎癥因子通過影響成骨細胞、破骨細胞，打破骨轉(zhuǎn)換平衡，最終參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

1 骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的傳統(tǒng)認識

骨質(zhì)疏松癥主要分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)型骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)；而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見于糖尿病、腎病、風(fēng)濕病等疾病患者。除了特發(fā)型骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因不明外，其他類型的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的主要病因均為人們所熟知：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要與絕經(jīng)后雌激素下降導(dǎo)致骨吸收增強有關(guān)，老年性骨質(zhì)疏松癥主要是由于機體衰老導(dǎo)致的低轉(zhuǎn)換性骨質(zhì)疏松癥，腎性骨質(zhì)疏松癥主要與鈣磷代謝紊亂有關(guān)[2]。然而，各型骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)往往伴隨著炎癥因子增多。近年來，臨床和實驗研究均表明，炎癥因子是參與骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的重要因素之一。

2 炎癥因子與骨質(zhì)疏松癥發(fā)病

炎癥因子是一類主要由免疫細胞和相關(guān)細胞產(chǎn)生的高活性、多功能小分子蛋白質(zhì)。在眾多炎癥因子中，起主要作用的是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、 IL-6、 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 -β(transforming growth factor β,TGF-β)、IL-8、IL-l0等[3]。

部分絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)的炎癥因子水平增高，尤以IL-6、TNF-α增高最為常見。有報道，體內(nèi)炎癥因子水平是絕經(jīng)后婦女髖部骨密度下降的原因之一，通過口服維生素C降低炎癥因子后，能使髖部骨密度上升2%。炎癥因子是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的獨立因素還是雌激素缺乏導(dǎo)致的繼發(fā)結(jié)果，還需進一步研究，但可以肯定，炎癥因子參與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的病理生理過程[4]。

除了原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與炎癥因子有關(guān)，一些繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與炎癥因子的關(guān)系更為明顯，這些疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)等[5]。在諸多炎癥因子導(dǎo)致的疾病中，炎癥因子一方面導(dǎo)致原發(fā)病的產(chǎn)生，另一方面會影響骨骼系統(tǒng)，干擾骨代謝。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率很高，相關(guān)文獻統(tǒng)計達10%～56%。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病除了糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用之外，炎癥因子起著重要作用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)外以及血液中IL-6、TNF-α、IL-1含量較正常人明顯增高，這些炎癥因子均能促進破骨細胞分化，增強骨吸收，從而促使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[6]。

在一組304例克羅恩病(Crohn's disease)患者中，45%骨量減少，18%患骨質(zhì)疏松癥；多變量分析顯示，TNF-α單倍體基因與克羅恩病患者的骨密度密切相關(guān)。在另一項包含104例炎癥性腸病患者的研究中，伴骨質(zhì)疏松癥患者血清中的IL-6要遠高于骨骼系統(tǒng)正常的患者[7]。

COPD病程中，TNF-α、IL-1和基質(zhì)金屬蛋白酶共同參與對破骨細胞骨吸收能力的上調(diào)。另一方面，骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)炎癥因子/前炎癥因子往往顯著高于骨骼系統(tǒng)正常者。有學(xué)者在對骨質(zhì)疏松股骨頸骨折患者進行全髖置換時，收集其大轉(zhuǎn)子的部分松質(zhì)骨，通過RT-PCR發(fā)現(xiàn)，這些患者骨骼中IL-6、核因子κ B受體活化因子受體(receptor of activator of nuclear fac-tor κB,RANK)mRNA要明顯高于對照組；IL-11和核因子κ B受體活化因子受體配體(RANKL)的表達呈正相關(guān)[8-9]。最新研究顯示，血液中的TNF-α和IL-6水平是COPD患者是否患骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素[10]。

3 炎癥因子與骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制

炎癥因子/前炎癥因子大多對破骨細胞的形成、分化及其功能起促進作用，從而增強機體的骨吸收能力，使骨形成和骨吸收之間的平衡被打破，致使骨量減少，甚至骨質(zhì)疏松。

3.1 TNF-α

TNF-α由T淋巴細胞分泌，對于炎癥性骨溶解、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、牙周炎等病理狀態(tài)下的骨丟失起著重要的作用；TNF-α可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中介導(dǎo)骨丟失的最為關(guān)鍵的細胞因子。

TNF-α可能通過兩種途徑對破骨細胞起作用。其一，TNF-α與基質(zhì)細胞(stromal cells)上的TNF-α受體結(jié)合，使基質(zhì)細胞分泌RANKL、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和IL-1等促進破骨細胞形成并激活細胞因子。TNF-α和RANKL有協(xié)同作用，在濃度很低時就能顯著增強破骨細胞的形成能力；另外TNF-α還能抑制破骨細胞凋亡，延長破骨細胞生存時間。其二，當(dāng)發(fā)生嚴重炎癥時，TNF-α通過激活TGF-β直接刺激破骨細胞形成，這種情況不需要TNF-α與基質(zhì)細胞的相互作用[11]。

此外，TNF-α還能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生細胞間黏附分子(intercelluar adhesion molecule,ICAM)，這些黏附分子能與循環(huán)中的白細胞結(jié)合，導(dǎo)致局部淋巴細胞聚集，產(chǎn)生更多TNF-α，形成TNF-α合成的正反饋。

其他可能的機制還有：激活的T淋巴細胞在表達RANKL的同時也和成骨細胞結(jié)合，以促進黏附依賴的破骨細胞成熟[12]。

3.2 IL-1

IL-1主要由巨噬細胞產(chǎn)生。研究表明，如果要完全拮抗炎癥因子引起的破骨細胞形成，就必須同時拮抗IL-1和TNF-α。一方面，IL-1能介導(dǎo)TNF-α對破骨細胞的誘導(dǎo)作用；另一方面，IL-1還能促進M-CSF的產(chǎn)生，并且在RANKL存在的條件下，促進破骨細胞的分化及其活力。IL-1也能抑制破骨細胞凋亡和誘導(dǎo)ICAM-1形成[11]。

3.3 IL-6

IL-6主要由T淋巴細胞產(chǎn)生。過表達IL-6的轉(zhuǎn)基因老鼠表現(xiàn)出骨量減少，皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的微結(jié)構(gòu)破壞，成骨細胞數(shù)目和活力下降，而骨吸收增強。目前認為，IL-6通過與RANKL-RANK-骨保護素(osteoprotegerin,OPG)軸的相互作用，發(fā)揮其對破骨細胞及骨吸收的誘導(dǎo)和促進作用。一方面，IL-6能作用于成骨細胞，提高成骨細胞RANKL的表達；另一方面，IL-6也有可能通過TNF-α、IL-1發(fā)揮其對破骨細胞的作用，有研究表明，抗IL-6抗體能部分阻止TNF-α、IL-1對破骨細胞的誘導(dǎo)作用[13]。

另外，能產(chǎn)生IL-17的T淋巴細胞被稱為Th17細胞，其增殖和存活受IL-23的調(diào)節(jié)。敲除IL-17或IL-23基因的老鼠對膠原導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎具有免疫力，這表明Th17細胞是骨吸收的重要調(diào)節(jié)者[14]。

3.4 IL-10和IL-4

IL-10主要由巨噬細胞產(chǎn)生，也可由Th2細胞、樹突狀細胞產(chǎn)生。IL-10是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，具有強大的抗炎作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-10能同時作用于破骨細胞和成骨細胞，從而對骨代謝產(chǎn)生重要的影響。IL-10可通過下調(diào)IL-1、IL-6、TNF-α，抑制破骨細胞的激活；IL-10還能上調(diào)OPG的水平，下調(diào)RANKL和M-CSF的產(chǎn)生，從而抑制破骨細胞的分化。此外，有文獻報道，IL-10能影響成骨細胞的增殖活性和骨形成能力，其具體機制有待闡明[14]。

另一個重要的抗炎因子IL-4能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NFATc1和c-Fos的表達起到抑制破骨細胞形成的作用[15]。

4 結(jié)語

由于炎癥因子是一個極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，任何一個炎癥性疾病的發(fā)生都伴隨著多種炎癥因子水平的改變；每種炎癥因子分別對于骨代謝起到的何種作用，炎癥因子間是否有相互影響等還需進一步研究。

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Inflammatory Factors and Pathogenesis of Osteoporosis(review)

QIAN Xing-gаo,LIU Yu-heng,WANG Qin,et аl.Rehаbilitаtion Depаrtment,Chinese PLA 359 Hospitаl,Zhenjiаng 212001,Jiаngsu,Chinа

The etiology of osteoporosis is complex,and some inflammatory factors have been found to play a role in pathogenesis of osteoporosis.This paper focuses on the advance in the potential role of inflammatory factors in the pathogenesis of osteoporosis.

osteoporosis;inflammatory factors;bone formation;bone resorption;review

R681

A

1006-9771(2013)07-0645-02

2012-09-19

2012-10-24)

1.解放軍第359醫(yī)院康復(fù)理療科，江蘇鎮(zhèn)江市212001；2.河南蘭考東方醫(yī)院疼痛科，河南蘭考縣475300。作者簡介：錢興皋(1963-)，男，江蘇如皋市人，主任醫(yī)師，主要研究方向：骨關(guān)節(jié)疾病的康復(fù)治療。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.07.013