亞臨床動脈粥樣硬化的研究進展

王錦溪，李虹偉

動脈粥樣硬化是具有較長一段無癥狀階段的慢性進展性炎癥疾病。疾病進展最終可致不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心源性猝死等急性心血管事件。隨著對動脈粥樣硬化發(fā)病機制、病程衍變等疾病本質(zhì)的不斷深入研究，亞臨床動脈粥樣硬化階段受到越來越多的關(guān)注，疾病早期檢測與治療的地位也升至新的高度。

1 亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生率

亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)病率尚缺乏準(zhǔn)確統(tǒng)計數(shù)據(jù)。值得注意的是在美國因冠心病猝死的患者中50%的男性和64%的女性事先沒有表現(xiàn)出臨床癥狀，而且據(jù)Framingham風(fēng)險分層，其中大多數(shù)患者被認(rèn)為不具有高風(fēng)險[1]。

早在1953年，Enos等[2]報道在朝鮮戰(zhàn)爭陣亡的美國士兵中冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率為77%。其中很大比例的冠脈損傷是裸眼可見的，部分已經(jīng)導(dǎo)致明顯的管腔狹窄，有些血管甚至已經(jīng)完全阻塞。這些平均年齡22.1歲的士兵陣亡前均未表現(xiàn)冠心病癥狀。這篇報告價值在于從解剖學(xué)層面證實動脈粥樣硬化在沒有任何心臟病臨床癥狀的年輕人群中廣泛存在。其發(fā)表年代正處于美國冠心病病死率的頂峰，報告被視作冠心病發(fā)病機制研究中早期最為重要的突破性進展，不僅引發(fā)醫(yī)學(xué)界對于心血管疾病起病和進展認(rèn)知的革命性飛躍，而且喚起醫(yī)學(xué)界對疾病臨床前期的重視，同時冠心病危險因素的管理也上升到新的高度[3]。

其后Holman等[4]研究進一步關(guān)注冠心病病程進展，幾乎可以肯定的是冠狀動脈粥樣硬化性損傷改變存在于每一位美國成年人。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)大動脈脂質(zhì)條紋可以在3歲以下兒童中出現(xiàn)，而在3歲以上的兒童中，脂質(zhì)條紋普遍存在。10歲以下兒童中冠狀動脈脂質(zhì)條紋發(fā)生率較低，而在10歲之后，冠狀動脈脂質(zhì)條紋發(fā)生率明顯升高。纖維斑塊可見于20～30歲人群，30歲以上人群發(fā)生率更高[3]。

越南戰(zhàn)爭的后續(xù)研究[5]以及來自普通人群的大量解剖學(xué)證據(jù)也支持動脈粥樣硬化可能在早年便開始啟動并且發(fā)展[6-8]。來自越南戰(zhàn)爭陣亡人員的尸檢數(shù)據(jù)顯示，動脈粥樣硬化發(fā)生率為45%，其中嚴(yán)重病變發(fā)生率為5%，提示年輕男性冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率存在下降趨勢[9]。

前后兩項以美國新奧爾良市25～44歲白人及黑人男性為研究對象的試驗采用相同的方法學(xué)探究冠狀動脈以及主動脈粥樣硬化損傷特點，研究得出白人及黑人男性冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生率表現(xiàn)出下降趨勢的結(jié)論[10-11]。該趨勢與隨后表現(xiàn)出的美國冠心病病死率的下降具有一致性[3]。

111名平均年齡26歲男性為主的意外傷害死亡者的病理檢查顯示，冠狀動脈粥樣硬化的總體發(fā)生率與朝鮮戰(zhàn)爭所示結(jié)果相近，其中左主干、雙支及三支血管病變所占比率為20%[9]。Cardiovascular Health研究對超過5 000名年齡≥65歲的對象進行評估，亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生率在女性中為36.0%，在男性中為38.7%，并且隨年齡遞增[12]。其后有研究按照性別、年齡及Framingham 風(fēng)險評分的不同分層，從Framingham后代研究中隨機抽取318名無癥狀患者作為研究對象，研究通過心血管磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)38%的女性和41%的男性存在大動脈粥樣硬化的證據(jù)，與此同時，斑塊負(fù)荷隨年齡加重[13]。

某研究關(guān)注100名年齡12～33歲意外死亡巴西年輕人的大動脈病理學(xué)改變，結(jié)果顯示在巴西年輕人中動脈粥樣硬化性損傷具有較高的患病率，有必要采取相關(guān)措施以降低年輕人群心源性猝死的發(fā)生率[14]。

近期一項根據(jù)2001—2011年美國陣亡士兵尸檢數(shù)據(jù)的研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率為8.5%。高齡、低教育背景、高體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血脂代謝異常、高血壓及肥胖人群冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率更高[15]。

2 亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

由于炎癥是動脈粥樣硬化形成過程中的中心環(huán)節(jié)，炎性標(biāo)記物可以部分反映無癥狀的動脈粥樣硬化。高C反應(yīng)蛋白(CRP)水平一貫被視作與升高的主要心血管事件風(fēng)險相關(guān)，然而CRP作為部分病因的機制尚未明確[16]。

Dallas心臟研究是一項基于人群的隊列研究，其納入的近3 400名研究對象年齡分布在30～65歲，研究者發(fā)現(xiàn)高CRP水平與亞臨床動脈粥樣硬化發(fā)生率的輕度升高有關(guān)，但是該關(guān)聯(lián)不能獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素之外。由此可知，CRP對動脈粥樣硬化程度的預(yù)測價值較低[17-18]。ICARAS研究顯示高CRP水平與無癥狀冠心病患者形態(tài)學(xué)證實的進展期頸動脈粥樣硬化相關(guān)，不論CRP是否被證明與動脈粥樣硬化血栓形成過程存在關(guān)聯(lián)，其似乎是量化心血管病風(fēng)險的敏感生物指標(biāo)[19-20]。

3 亞臨床動脈粥樣硬化的危險因素

雖然大型臨床研究和病理生理理論皆支持動脈粥樣硬化導(dǎo)致動脈損傷的過程具有和冠心病一致的危險因素，然而在年輕人群中，關(guān)于多種危險因素與潛在的無癥狀動脈粥樣硬化進展程度之間關(guān)系的研究仍然十分有限。Bogalusa心臟研究等觀察性研究明確闡述了年輕人群心血管危險因素與冠狀動脈粥樣硬化之間的緊密聯(lián)系[21]。研究對平均死亡年齡18歲的對象進行尸檢，結(jié)果表明部分冠心病危險因素同樣與主動脈以及冠狀動脈損傷相關(guān)[3]。PDAY研究顯示膽固醇及吸煙是青少年動脈粥樣硬化早期階段決定性的影響因素[22]。此外，有研究對204名2～39歲主要死于意外事故的年輕人進行尸檢，結(jié)果顯示隨著心血管危險因素的增多，無癥狀動脈粥樣硬化的進展程度越嚴(yán)重。在年輕人群中脂質(zhì)斑塊侵占冠脈管腔的發(fā)生率及程度隨著年齡增長而逐漸加重[6]。

4 亞臨床動脈粥樣硬化的檢測

盡管事實上多數(shù)患者在經(jīng)歷首次主要不良心血管事件后才明確診斷，現(xiàn)已有大量無創(chuàng)以及有創(chuàng)手段可用于檢測動脈粥樣硬化及其亞臨床階段。其中，計算機斷層掃描、冠脈造影、血管內(nèi)超聲以及磁共振成像應(yīng)用最為廣泛。這些技術(shù)可以提供管腔直徑、血管壁厚度、斑塊大小以及斑塊分布、定位等各種參數(shù)。

Baldassarre等[23]對1 969名被認(rèn)為具有中低風(fēng)險的血脂異?；颊哌M行頸動脈超聲檢查，結(jié)果表明Framingham危險評分和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)皆為結(jié)局事件的獨立預(yù)測因子。頸動脈IMT顯著提高Framingham危險評分的預(yù)測價值。

近期發(fā)表的兩篇薈萃分析探討采用可以反映動脈粥樣硬化程度的替代方法預(yù)測心血管終點事件的效力。Simon等[24]根據(jù)已發(fā)表的前瞻性研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)非動脈粥樣硬化組的冠脈事件年發(fā)生率<1%，動脈粥樣硬化組的冠脈事件年發(fā)生率則增至1%～3%。檢測無癥狀亞臨床疾病是預(yù)測今后心血管事件風(fēng)險有價值的篩查手段。Lorenz等[25]對8項檢驗頸動脈IMT與心血管事件關(guān)系的研究進行系統(tǒng)評價和薈萃分析，同樣證實頸動脈IMT可作為心血管事件強力有效的預(yù)測指標(biāo)。

因此盡管動脈粥樣硬化可以不表現(xiàn)出任何臨床癥狀，病變具體程度可以定位及量化，并為預(yù)測急性心血管事件風(fēng)險提供可靠依據(jù)。

5 亞臨床動脈粥樣硬化的治療

美國冠心病病死率近幾十年來大幅下降。有研究發(fā)現(xiàn)1980—2000年期間，冠心病病死率的降低近一半可歸功于主要危險因素的減少，另一半則有賴于有據(jù)可循的藥物及手術(shù)治療[26]。

動脈粥樣硬化作為慢性進展性疾病，其最佳管理策略包括終身的飲食控制、適度運動、戒煙以及危險因素的積極管理。積極而系統(tǒng)的危險因素管理對于減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)的獲益可媲美預(yù)防性支架植入。

指南強調(diào)了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在驅(qū)動動脈粥樣硬化發(fā)生及進展中的重要性，并且推薦降低冠心病風(fēng)險的LDL-C分級達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)飲食聯(lián)合運動不足以達到LDL-C期望目標(biāo)時，應(yīng)當(dāng)考慮他汀類藥物治療。

JUPITER以及METEOR等研究已經(jīng)證明他汀類藥物不僅能有效降低冠心病的發(fā)病率和病死率，還可以有效延緩、遏止甚至在某些情況下逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的發(fā)展[27-30]。根據(jù)METEOR研究結(jié)論，美國食品與藥品管理局(FDA)于2007年批準(zhǔn)添加與飲食調(diào)節(jié)聯(lián)用以延緩動脈粥樣硬化進展為瑞舒伐他汀的適用指征。

與溫和的降脂干預(yù)相比，積極的降低LDL-C策略和急性心血管事件風(fēng)險更為顯著的下降、血流重建比率減低以及不穩(wěn)定型心絞痛平均住院日的減少皆存在相關(guān)[31]。

如果亞臨床狀態(tài)的動脈粥樣硬化得以有效檢測，則應(yīng)建議患者在不考慮其余危險因素的情況下優(yōu)先進行生活方式調(diào)整及他汀治療的聯(lián)合干預(yù)[1]。

6 現(xiàn)狀與展望

在2010年美國心臟聯(lián)合會(AHA)提出的美國國民心血管健康戰(zhàn)略目標(biāo)中，冠心病初級預(yù)防的地位被提升到新的高度。報告強調(diào)當(dāng)前首要之處在于預(yù)防各級別的危險因素。AHA提出宏偉目標(biāo)：截至2020年，美國國民心血管整體健康水平提升20%，同時心血管疾病及卒中所致死亡減少20%[32]。

兒科專家已經(jīng)開始致力于兒童及青少年心血管疾病危險因素防治指南。寄希望于今后的隨機對照試驗探討亞臨床動脈粥樣硬化患者動脈粥樣硬化程度減輕與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。治療方面臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)評估患者的整體風(fēng)險，并將其視作高風(fēng)險患者對病程進行最佳干預(yù)。

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