帕金森病的神經(jīng)保護(hù)藥物治療

張玲玲 池 琦 胡國華 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

帕金森病(PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性、死亡和路易小體(Lewy body)形成為主要病理改變。臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢步態(tài)異?！?〕為主要特征。其病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未徹底明確。目前，雖然有多種藥物用于治療PD，但大多數(shù)是以改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量為主。左旋多巴仍然是PD治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但長期使用會產(chǎn)生藥物療效減退，并出現(xiàn)癥狀波動、異動癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此開展PD神經(jīng)保護(hù)性治療，可能推遲發(fā)病時(shí)間或延緩病情的發(fā)展，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

1 雷沙吉蘭(Rasagiline)

是近年來研發(fā)的第二代單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可單獨(dú)用于早期PD的治療，也可與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用，在PD早期治療中，本品是臨床癥狀較輕患者的首選藥物〔2〕。另有研究表明〔3，4〕，雷沙吉蘭作為神經(jīng)保護(hù)劑，還具有延緩PD病程進(jìn)展的作用，原因可能在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含有神經(jīng)保護(hù)作用的功能。Rascol等〔5〕監(jiān)測雷沙吉蘭同復(fù)方左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用的效果，結(jié)果表明，雷沙吉蘭可明顯改善患者運(yùn)動功能，且無論在延長“開”的時(shí)間上還是減輕“關(guān)”的癥狀方面都有很好的效果，對PD患者具有良好的治療效果，可延長左旋多巴作用時(shí)間。雷沙吉蘭與左旋多巴合用有協(xié)同作用，可減少左旋多巴的用量，增強(qiáng)左旋多巴的療效，減輕運(yùn)動癥狀，改善癥狀波動，具有較好神經(jīng)保護(hù)作用。

2 普拉克索(pramipexole)

是一種非麥角類、高度選擇性DA能受體激動劑，直接作用于突觸后膜的DA能受體，阻斷興奮性谷氨酸毒性作用所介導(dǎo)的DA能神經(jīng)元變性，因而可能對黑質(zhì)DA能神經(jīng)元有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索通過激動DA能D2受體而改善PD患者的臨床癥狀，通過激動D2受體而緩解患者的抑郁情緒〔6，7〕。

復(fù)方左旋多巴是治療PD的首選藥物，但患者長期服用會出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、劑末惡化等嚴(yán)重并發(fā)癥。PD患者早期使用普拉克索治療，與早期使用美多芭比較，能延緩運(yùn)動障礙的出現(xiàn)時(shí)間，并能改善患者的健康相關(guān)生存質(zhì)量;對于晚期PD患者，美多芭與普拉克索聯(lián)用較單用美多芭更能緩解患者的運(yùn)動癥狀及平衡障礙。PD綜合評分量表(UPDRS)結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用組不僅可長時(shí)間改善患者運(yùn)動功能、日?；顒蛹靶袨椋涣挤磻?yīng)出現(xiàn)的時(shí)間更晚，也可改善患者的精神、行為和情緒等方面的不良反應(yīng)。因此，建議PD患者早期使用普拉克索，并且美多芭與普拉克索聯(lián)用以減少患者的并發(fā)癥。

3 茶多酚(TPs)

TPs是茶葉提取物中多酚類物質(zhì)及其衍生物，主要由兒茶素、黃酮類、花青素、花白素和酚酸等物質(zhì)組成，綠茶中TPs的含量最高。有研究發(fā)現(xiàn)，TPs的抗氧化、清除自由基作用高于維生素C、維生素E，其通過抗氧化應(yīng)激作用，發(fā)揮對DA神經(jīng)元的保護(hù)作用，這可能與TPs具有“兒茶酚”的結(jié)構(gòu)有關(guān)。有動物研究結(jié)果顯示，TPs對MPTP損傷小鼠的黑質(zhì)DA神經(jīng)元有較強(qiáng)的保護(hù)作用，經(jīng)過茶多酚干預(yù)的PD模型小鼠黑質(zhì)DA神經(jīng)元數(shù)目明顯增加。

4 腺苷A2A受體拮抗劑〔8-(3-Chlorostyryl)caffeine，CSC〕

腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體和代謝產(chǎn)物，在動物模型中，左旋多巴長期用藥可引發(fā)PD大鼠模型旋轉(zhuǎn)反應(yīng)時(shí)間的縮短，同時(shí)運(yùn)動并發(fā)癥動物模型組損毀側(cè)紋狀體區(qū)后腺苷A2A受體表達(dá)增高。而應(yīng)用CSC則使左旋多巴誘導(dǎo)的PD大鼠旋轉(zhuǎn)時(shí)間縮短，并使左旋多巴引發(fā)的紋狀體區(qū)腺苷A2A受體表達(dá)增高，被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用。另有研究證實(shí)，CSC能調(diào)節(jié)多巴胺的傳遞，對于已出現(xiàn)了DA治療后運(yùn)動波動等并發(fā)癥的患者，無論是單獨(dú)用還是與左旋多巴聯(lián)用，均能減輕PD癥狀。同時(shí)，與左旋多巴聯(lián)用還能減少左旋多巴用量，延長治療的有效期，是治療PD運(yùn)動并發(fā)癥有前景的藥物。

5 輔酶Q10(CoQ10)

CoQ10在細(xì)胞內(nèi)主要分布于線粒體內(nèi)膜，是哺乳動物線粒體內(nèi)膜呼吸鏈中重要的氧化還原成分，是線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ的電子接受體，在細(xì)胞耦聯(lián)磷酸化和線粒體呼吸鏈電子傳遞中發(fā)揮作用〔8〕。有研究表明這種酶是通過不產(chǎn)生氧化損傷或衰減線粒體功能來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的。在PD患者黑質(zhì)DA神經(jīng)元線粒體中，CoQ10含量顯著低于正常人〔9〕，目前研究的重點(diǎn)是找出更好的CoQ10水溶性衍生物，能夠順利穿透血腦屏障。一些研究表示CoQ10能減慢PD的病程發(fā)展〔10〕，被認(rèn)為是一種神經(jīng)保護(hù)劑。

6 白藜蘆醇(Resveratrol)

白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、虎杖、花生等多種植物中的非黃酮類多酚化合物，對DA能神經(jīng)元也有保護(hù)作用。近來的一些研究表明，白藜蘆醇具有強(qiáng)大的抗氧化活性，因此具有較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，能減少海馬細(xì)胞氧自由基的生成，降低海馬細(xì)胞死亡率，拮抗興奮性神經(jīng)毒素對腦的損害，抑制DA誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔11〕。有動物研究證實(shí)，給予白藜蘆醇或白藜蘆醇脂質(zhì)體后，發(fā)現(xiàn)動物模型異常旋轉(zhuǎn)行為減少，黑質(zhì)細(xì)胞缺失和凋亡減輕，活性氧簇水平明顯下降，同時(shí)黑質(zhì)組織的總體抗氧化能力明顯增加，這也證實(shí)了白藜蘆醇具有保護(hù)PD神經(jīng)元的作用。除了抗氧化應(yīng)激以外，還可通過抗凋亡途徑、激活去乙?；傅榷喾N途徑保護(hù)神經(jīng)元功能。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對中樞神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用〔12〕。也有文獻(xiàn)報(bào)道白藜蘆醇對PD的保護(hù)作用可能與半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)mRNA的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。雖然目前白藜蘆醇的研究不多，且沒能在臨床得到廣泛的應(yīng)用，但是其的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)引起學(xué)術(shù)界的較多關(guān)注。

7 辛伐他汀(simvastatin)

辛伐他汀的主要功能是調(diào)節(jié)血脂，它能競爭性抑制羥甲基戍二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成。辛伐他汀具有多效性，近年的研究發(fā)現(xiàn)，其在PD的治療方面具有潛在的作用，能顯著減少PD的發(fā)病率。其防治PD的可能機(jī)制如下:(1)干擾α突觸核蛋白的聚集;(2)通過抗炎癥作用發(fā)揮抗PD的作用;(3)通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)發(fā)揮作用。另Schuster等〔13〕還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能抑制Ras異戊烯化和磷酸化的激活，以此降低使用左旋多巴治療PD時(shí)產(chǎn)生的異常不隨意運(yùn)動。

8 丙戊酸鈉(VPA)

VPA為一種常用抗癲癇藥物，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織損傷后VPA對其具有保護(hù)神經(jīng)元、降低炎性反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生及減少膠質(zhì)細(xì)胞增生等作用，說明VPA具有神經(jīng)保護(hù)的作用，可促進(jìn)受損細(xì)胞再生。還有研究發(fā)現(xiàn)，在體外模型中腦神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)中，給予VPA后細(xì)胞就可以抵御MPP+對其造成的DA能毒性作用，表現(xiàn)為DA的吸收增加以及酪氨酸羥化酶神經(jīng)元染色法陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加。VPA可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平來減少氧化應(yīng)激對于神經(jīng)細(xì)胞的損傷，從而起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用。近年來，有學(xué)者研究證實(shí)VPA在SH-SYSY細(xì)胞模型中是通過抗氧化應(yīng)激途徑來實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)元的保護(hù)作用。

9 利福平(rifampicin)

近來有研究發(fā)現(xiàn)，利福平化學(xué)結(jié)構(gòu)中的萘氫醌環(huán)上連接脂肪鏈，萘氫醌環(huán)使其成為一種自由基清除劑，脂肪鏈?zhǔn)蛊淇赏高^血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮對神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。另有研究表明，利福平可能作為一種抗氧化劑起到抗細(xì)胞凋亡和神經(jīng)保護(hù)作用〔14〕。有研究應(yīng)用利福平作用于PD細(xì)胞模型，利福平隨著其濃度增加，PD致病蛋白α-突觸核蛋白表達(dá)及聚集均減少，說明利福平通過抑制細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白的表達(dá)及聚集來保護(hù)DA能神經(jīng)元，為其應(yīng)用于PD的臨床治療提供依據(jù)。

10 姜黃素(curcumin，Cur)

Cur是一種植物多酚，有藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Cur具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎癥及降血脂等作用。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Cur具有促進(jìn)酪氨酸羥化酶蛋白表達(dá)水平上調(diào)的作用，可彌補(bǔ)DA含量的不足，使黑質(zhì)中DA能神經(jīng)元的丟失減少，其神經(jīng)保護(hù)作用可能與Cur具有減少黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元線粒體的損傷等作用有關(guān)，從而起到改善PD運(yùn)動障礙的功效。

11 紅景天甙(Salidroside)

有研究發(fā)現(xiàn)，紅景天甙能通過某種機(jī)制對DA能神經(jīng)元起到保護(hù)作用，而且這種保護(hù)作用還可能對DA能神經(jīng)元的神經(jīng)突起有營養(yǎng)保護(hù)的作用，有利于維持神經(jīng)元的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，保持細(xì)胞極性，更有利于細(xì)胞營養(yǎng)的傳輸、細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)。另有動物模型研究發(fā)現(xiàn)，紅景天甙可以改善PD模型小鼠的行為學(xué)癥狀，并能增加黑質(zhì)及紋狀體中酪氨酸羥化酶的含量;能夠使小鼠紋狀體蛋白中膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)分泌水平得到一定的保持，神經(jīng)元以及神經(jīng)突起得到保護(hù);在一定程度上調(diào)整了細(xì)胞存活標(biāo)記Bcl-2/BAD的蛋白表達(dá)水平，使得Bcl-2/BAD比值的降低得到了有效地阻止;減弱了caspase-3的活化程度，起到抑制神經(jīng)元凋亡的作用。

12 BDNF、GDNF

BDNF可使DA能神經(jīng)元免受神經(jīng)毒素侵害，因而在一定程度上能阻止或延緩DA能神經(jīng)元的退行性改變〔15〕?；铙w及離體試驗(yàn)均表明BDNF能促進(jìn)中腦DA能神經(jīng)元的存活、分化。研究者通過動物試驗(yàn)為此提供了有力的證據(jù)，發(fā)現(xiàn)BDNF對DA能神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用，通過調(diào)控BDNF使其含量升高，減輕和阻止神經(jīng)元的變性、喪失，延緩PD進(jìn)展。反之，BDNF含量降低，可促進(jìn) DA能神經(jīng)元的損傷，從而加重PD癥狀。

GDNF是目前已知的特異性最強(qiáng)的中腦DA能神經(jīng)營養(yǎng)因子，能促進(jìn)DA能神經(jīng)元存活、分化，有效的保護(hù)DA能神經(jīng)元，對中樞和外周神經(jīng)均有營養(yǎng)活性。

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